Все выпуски

Изоформный состав гена CD44 тесно связан с прогрессированием злокачественных опухолей и формированием раковых стволовых клеток. Хотя механизм альтернативного сплайсинга обеспечивает выборочное включение вариабельных экзонов этого гена, общий регуляторный ландшафт данного процесса до сих пор остается малоизученным.

В настоящей работе предложен новый вычислительный подход к анализу регуляции сплайсинга, основанный на моделировании долей экспрессии транскриптов с помощью аппарата бета-регрессии. Автор реализовал математическую модель в виде глубокого нейросетевого регрессора, который совместно оценивает параметры вероятностного распределения и применяет регуляризацию методом эластичной сети для отбора наиболее значимых биологических признаков. Разработанный метод успешно применен для идентификации рибонуклеиново-связывающих белков, выполняющих роль факторов сплайсинга и напрямую управляющих выбором сайтов сборки гена CD44 в клетках колоректального рака. В построенных регрессионных моделях целевыми переменными выступают строго нормированные доли экспрессии изоформ, а в качестве признаков используются уровни экспрессии потенциальных регуляторов.

В ходе исследования детально сопоставлены две схемы постановки задачи машинного обучения. Первая схема реализует классический подход «один против всех», предполагающий построение отдельной изолированной модели для каждой рассматриваемой изоформы. Второй подход представляет собой метод дерева изоформ, базирующийся на последовательном иерархическом разбиении транскриптов по наличию вариабельных экзонов с независимым подбором регуляторных белков на каждом этапе алгоритма. Вычислительная корректность программной реализации была предварительно подтверждена на искусственно сгенерированных данных: модель продемонстрировала высокую точность восстановления параметров при полном отсутствии систематического смещения оценок. Последующий сравнительный анализ на клинических данных выявил явное преимущество схемы «один против всех» с точки зрения итогового качества и стабильности предсказаний.

Биологический анализ результатов не только подтвердил участие известных регуляторов гена CD44, но и позволил выявить новые потенциальные факторы регуляции, среди которых выделяются белки ACO1, NUDT21 и AGO2. Для фактора ACO1 автор сформулировал оригинальную гипотезу, напрямую связывающую внутриклеточный метаболизм железа и регуляцию изоформного состава гена CD44. Полученные выводы существенно расширяют текущее понимание молекулярных механизмов онкогенеза.

В работе дается краткий обзор методов оценивания параметров случайных точечных процессов с локальным взаимодействием между точками. Показано, что общепринятый метод максимального псевдоправдоподобия является частным случаем методов оценивания, основанных на использовании вспомогательного марковского процесса, инвариантная мера которого является гиббсовским точечным полем с параметрами, подлежащими оцениванию. Предложено обобщение данного метода, приводящее к такому виду уравнений для получения оценок неизвестных параметров, который не может быть получен с помощью универсального метода Такача–Фикселя. Компьютерные эксперименты показывают, что новый метод позволяет получать оценки, качество которых выше, чем качество оценок широко используемого метода максимального правдоподобия.

Биогидрохимический портрет Белого моря построен с помощью расчетов на CNPSi-модели по систематизированным среднемноголетним наблюдениям (среднемесячные гидрометеорологические, гидрохимические и гидробиологические параметры морской среды). Также в расчетах использована уточненная информация о выносе в морские акватории биогенных веществ со стоком основных рекритоков (Нива, Онега, Северная Двина, Мезень, Кемь, Кереть). Параметры морской среды — значения температуры, освещенности, прозрачности, биогенной нагрузки. Для девяти районов моря (заливы Кандалакшский, Онежский, Двинский, Мезенский, Соловецкие о-ва, Бассейн, Горло, Воронка, губа Чупа) характеристики портрета моря включают: изменение в течение года концентраций органических и минеральных соединений биогенных элементов (С, N, P, Si), биомассы организмов низших трофических звеньев (гетеротрофные бактерии, диатомовый фитопланктон, растительноядный и хищный зоопланктон) и другие показатели (скорости изменения концентраций веществ и биомасс организмов, внутренние и внешние потоки веществ, балансы отдельных веществ и биогенных элементов в целом). Расчетные по среднемноголетним данным показатели состояния морской среды (температура воды, соотношения минеральных фракций N < P) и доминирующего диатомового фитопланктона в море (обилие, продукция, биомасса, содержание хлорофилла а) сравнивали с результатами отдельных съемок (за 1972–1991 и 2007–2012 гг.) по районам моря. При очевидных отличиях способов оценки значений показателей (по наблюдениям — аналитические методы, а при расчетах на модели — вычисления по соответствующим уравнениям) отмечена близость расчетных показателей состояния фитопланктона приведенным в литературе данным по фитопланктону Белого моря. Так, литературные оценки годовой продукции диатомовых водорослей в Белом море находятся в пределах 1.5–3 млн т С (при продолжительности вегетации 180 сут), а по расчетам она составляет ~2 и 3.5 млн т С при принимаемых периодах вегетации в 150 и 180 сут соответственно.

Белки главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) играют ключевую роль в работе адаптивной иммунной системы, и определение связывающихся с ними пептидов — важный шаг в разработке вакцин и понимании механизмов аутоиммунных заболеваний. На сегодняшний день существует ряд методов для предсказания связывания определенной аллели ГКГС с пептидом. Одним из лучших таких методов является NetMHCpan-4.0, основанный на ансамбле искусственных нейронных сетей. В данной работе представлена методология качественного улучшения архитектуры нейронной сети, лежащей в основе NetMHCpan-4.0. Предлагаемый метод использует технику построения ансамбля и добавляет в качестве входных данных оценку модели Поттса, взятой из статистической механики и являющейся обобщением модели Изинга. В общем случае модельо тражает взаимодействие спинов в кристаллической решетке. Применительно к задаче белок-пептидного взаимодействия вместо спинов используются типы аминокислот, находящихся в кармане связывания. В предлагаемом методе модель Поттса используется для более всестороннего представления физической природы взаимодействия полипептидных цепей, входящих в состав комплекса. Для оценки взаимодействия комплекса «ГКГС + пептид» нами используется двумерная модель Поттса с 20 состояниями (соответствующими основным аминокислотам). Решая обратную задачу с использованием данных об экспериментально подтвержденных взаимодействующих парах, мы получаем значения параметров модели Поттса, которые затем применяем для оценки новой пары «ГКГС + пептид», и дополняем этим значением входные данные нейронной сети. Такой подход, в сочетании с техникой построения ансамбля, позволяет улучшитьт очность предсказания, по метрике положительной прогностической значимости (PPV), по сравнению с базовой моделью.

В данной статье нами предложен новый подход к анализу эконометрических параметров отрасли для уровня консолидированности отрасли. Исследование базируется на простой модели управления отраслью в соответствии с моделью из теории автоматического управления. Состояние отрасли оценивается на основе ежеквартальных эконометрических параметров получаемых в обезличенном виде от каждой компании отрасли через налогового регулятора.

Предложен подход к анализу отрасли, который не предусматривает отслеживания эконометрических показателей каждой компании, но рассматривает параметры всех компаний отрасли, как единого объекта.

Ежеквартальными эконометрическими параметрами для каждой компании отрасли являются доход, количество работников, налоги и сборы, уплачиваемые в бюджет, доход от продажи лицензионных прав на программное обеспечение.

Был использован ABC-метод анализа модифицированный до ABCD-метода (D — компании с нулевым вкладом в соответствующую отраслевую метрику) для различных отраслевых метрик. Были построены Парето-кривые для множества эконометрических параметров отрасли.

Для оценки степени монополизированности отрасли был рассчитан индекс Херфиндаля – Хиршмана (ИХХ) для наиболее чувствительных метрик отрасли. С использованием ИХХ было показано что пандемия COVID-19 не привела к существенным изменениям уровня монополизированности российской ИТ-отрасли.

В качестве наиболее наглядного подхода к отображению отрасли было предложено использовать диаграмму рассеяния в сочетании с присвоением компаниям отрасли цвета в соответствии с их позицией на Парето-кривой. Также продемонстрирован эффект влияния процедуры аккредитации путем отображения отрасли в формате диаграммы рассеяния c красно-черным отображением аккредитованных и неаккредитованных компаний, соответственно.

И заключительным результатом, отраженным в статье является предложение использования процедуры сквозной идентификации при организации цепочек поставок программного обеспечения с целью контроля структуры рынка программного обеспечения. Этот подход позволяет избежать множественного учета при продаже лицензий на программное обеспечение в рамках цепочек поставок.

Результаты работы могут быть положены в основу дальнейшего анализа ИТ-отрасли и перехода к агентному моделированию отрасли.

При обследовании методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) пациентам с заболеваниями костной системы вводится радиофармпрепарат (РФП), который специфическим образом накапливается в патологических очагах. Количественные оценки накопления РФП в очагах важны для определения стадии заболевания, прогнозирования его течения и разработки персонализированных терапевтических стратегий. Исследования точности количественных оценок обычно проводятся на основе клинических испытаний in vitro с использованием стандартизированного вещественного фантома NEMA IEC с шестью сферами, имитирующими патологические очаги разных размеров. Однако возможности проведения таких многопараметрических экспериментальных измерений ограничены из-за высокойстоимости и лучевой нагрузки на исследователей. В данной работе развит альтернативный подход на основе имитационного компьютерного моделирования in silico с использованием цифрового двойника фантома NEMA IEC. Компьютерные эксперименты могут проводиться без ограничений с разными сценариями. По аналогии с клиническими испытаниями в численном моделировании оценивался коэффициент восстановления (RC_max), равный отношению максимального значения полученного решения в очаге к его точной величине. Условия моделирования были ориентированы на параметры клинических обследований методом ОФЭКТ/КТ с ^99mTc пациентов с заболеваниями и поражениями костной системы. Впервые выполнены исследования зависимости RC_max от величины отношения «очаг/фон» и влияния постфильтрации решения. В численных экспериментах были получены краевые артефакты на изображениях очагов, аналогичные тем, которые наблюдались при измерениях на реальном фантоме NEMA IEC и в клинической практике при обследовании пациентов. Краевые артефакты приводят к нестабильности поведения решения в итерационном процессе и к ошибкам в оценке накопления РФП в очагах. Показано, что постфильтрация снижает влияние этих артефактов, обеспечивая стабильное решение. Однако при этом существенно занижаются оценки решения в небольших очагах, поэтому предложено учитывать полученные в данной работе поправочные коэффициенты при количественной оценке активности в очагах диаметром менее 20 мм.

Оценка безопасности плотин все в большей степени опирается на непрерывный мониторинг гидрометеорологических параметров; однако выявление ранних стадий неустойчивости остается сложной задачей вследствие сложных пространственно-временных взаимодействий и сильного дисбаланса наблюдений аварийных состояний. В настоящей работе предлагается фреймворк глубокого обучения на основе архитектуры сверточной двунаправленной рекуррентной нейронной сети с управляемыми вентилями (CNN–BiGRU) для выявления пространственно-временных предвестников неустойчивости плотин по многомерным гидрометеорологическим временным рядам. Сверточный компонент модели извлекает локальные временные паттерны, связанные с краткосрочными флуктуациями, тогда как двунаправленная рекуррентная структура позволяет моделировать долгосрочные зависимости и эволюцию динамики, предшествующие критическим состояниям.

Предложенная модель была протестирована на реальном наборе данных мониторинга плотины, включающем измерения уровня воды, метеорологические параметры и производные динамические индикаторы. Для учета дисбаланса классов применяется стоимостно-ориентированная стратегия обучения с использованием весов классов без применения синтетического увеличения выборки. Экспериментальные результаты демонстрируют высокие показатели качества классификации: точность (accuracy) — 0,961, прецизионность — 0,901, полнота — 0,757 и F1-мера — 0,823. Дополнительно модель достигает значений ROC AUC = 0,907 и PR AUC = 0,819, что свидетельствует о высокой способности к разделению классов в условиях сильного дисбаланса данных.

Анализ значимости признаков показывает, что краткосрочная и среднесрочная изменчивость уровня воды, включая скользящее стандартное отклонение, волатильность и многоуровневые градиенты, играет ключевую роль в формировании предаварийного поведения системы, обеспечивая физически интерпретируемое понимание динамики отклика плотины. Полученные результаты подтверждают, что фреймворк CNN–BiGRU эффективно выявляет значимые пространственно-временные предвестники неустойчивости и может служить надежным инструментом поддержки принятия решений в задачах мониторинга безопасности плотин в реальных эксплуатационных условиях.

В современной кардиологии точная оценка функциональной значимости стенозов коронарных артерий является критическим фактором для выбора тактики лечения и принятия обоснованных клинических решений. В данной работе представлен автоматизированный алгоритм для обработки динамических последовательностей рентгеновских ангиографических изображений, направленный на оценку скорости кровотока. Данный параметр служит основой для определения количественного соотношения кровотока (QFR), выступающего эффективной неинвазивной альтернативой традиционному инвазивному измерению фракционного резерва кровотока. Предложенная методика успешно преодолевает классические трудности ангиографического анализа, такие как артефакты движения сосудов в ходе сердечно-дыхательного цикла, неравномерная контрастная плотность и геометрическая сложность сосудистого дерева в двумерных проекциях.

Представленный алгоритм обработки включает в себя несколько ключевых стадий. Первоначально выполняется предобработка кадров для подавления шумов и фильтрации анатомического фона. Далее проводится сегментация с использованием фильтра Сато и пороговой обработки Оцу, после чего производится скелетонизация для извлечения центральных линий сосудов. Особое внимание уделено алгоритму автоматической идентификации точек бифуркации и фильтрации артефактных пересечений, возникающих при наложении сосудов. Для обеспечения непрерывности данных применяется метод временного отслеживания целевого сегмента на основе корреляции шаблонов, что особенно важно в фазах с низкой концентрацией контрастного вещества. Математическое ядро алгоритма основано на решении обратной одномерной задачи для уравнения адвекции – диффузии, что позволяет восстановить скорость кровотока по временным кривым интенсивности.

В рамках исследования проведена детальная валидация метода путем сопоставления результатов автоматического расчета с ручными экспертными измерениями на десяти наборах клинических данных. Полученные результаты подтверждают устойчивость вычислительной схемы в физиологически значимых диапазонах и ее способность значительно снижать межэкспертную вариабельность. Разработанный подход минимизирует необходимость врачебного вмешательства в процесс обработки данных, открывая перспективы для создания систем поддержки принятия врачебных решений в реальном времени в условиях катетеризационной лаборатории.

Представлена физико-математическая модель сушки угольных частиц в потоке газа и результаты расчета сушки частиц бурого угля в сушильной трубе. Показано, что для сушки угля может быть использован перегретый водяной пар. Предложена термодинамическая модель сушки частиц в сушильной трубе. Она позволяет провести предварительную оценку параметров процесса сушки.

Выход биомассы — отношение вновь синтезированного вещества растущих клеток к количеству потребленного субстрата — источника вещества и энергии для роста клеток. Выход является характеристикой эффективности конверсии субстрата в биомассу. Эта конверсия выполняется метаболизмом, который является полным множеством биохимических реакций, происходящих в клетках.

В этой работе заново рассмотрена проблема предсказания максимального выхода роста живых клеток, основанная на балансе всего метаболизма клеток и его фрагментов, названных парциальными обменами (ПО). Для рассмотрения задачи использованы следующие ПО. При росте на любом субстрате мы рассматриваем стандартный конструктивный обмен (СКО), который состоит из одинаковых метаболических путей при росте различных организмов на любом субстрате. СКО начинается с нескольких стандартных соединений (узловых метаболитов): глюкоза, ацетил-КоА, $\alpha$-кетоглутарат, эритрозо-4-фосфат, оксалоацетат, рибозо-5-фосфат, 3-фосфоглицерат, фосфоенолпируват, пируват. Также рассматриваем передний метаболизм (ПМ) — остальная часть полного метаболизма. Первый ПО потребляет макроэргические связи (МЭС), образованные вторым ПО. В данной работе мы рассматриваем обобщенный вариант ПМ, когда учтены возможное наличие внеклеточных продуктов метаболизма и возможность как аэробного, так и анаэробного роста. Вместо отдельных балансов образования каждого узлового метаболита, как это было сделано в нашей предыдущей работе, данная работа имеет дело сразу со всем множеством этих метаболитов. Это делает решение задачи более компактным и требующим меньшего числа биохимических величин и значительно меньшего вычислительного времени. Выведено уравнение, выражающее максимальный выход биомассы через удельные количества МЭС, образованных и потребленных парциальными обменами. Оно содержит удельное потребление МЭС стандартным конструктивным обменом, которое является универсальным биохимическим параметром, применимым к широкому диапазону организмов и субстратов роста. Чтобы корректно определить этот параметр, полный конструктивный обмен и его передняя часть рассмотрены для роста клеток на глюкозе как наиболее изученном субстрате. Здесь мы использовали открытые ранее свойства элементного состава липидной и безлипидной частей биомассы. Было сделано численное исследование влияния вариаций соотношений между потоками через различные узловые метаболиты. Оно показало, что потребности СКО в макроэргических связях и NAD(P)H практически являются константами. Найденный коэффициент «МЭС/образованная биомасса» является эффективным средством для нахождения оценок максимального выхода биомассы из субстратов, для которых известен их первичный метаболизм. Вычисление отношения «АТФ/субстрат», необходимого для оценки выхода биомассы, сделано с помощью специального пакета компьютерных программ GenMetPath.