Все выпуски

Прогнозирование новых свойств лекарственных средств является основной задачей в рамках решения проблем полифармакологии, репозиционирования, а также изучения биологически активных веществ на доклиническом этапе. Идентификация фармакологических эффектов и взаимодействий «препарат – мишень» с использованием машинного обучения (включая методы глубокого обучения) набирает популярность в последние годы.

Цель работы состояла в разработке метода распознавания психотропных эффектов и механизма действия (взаимодействий препарата с мишенью) на основании анализа биоэлектрической активности мозга с применением технологий искусственного интеллекта.

Выполнялась регистрация электроэнцефалографических (ЭЭГ) сигналов крыс (4 канала, частота дискретизации — 500 Гц) после введения психотропных препаратов (габапентин, диазепам, карбамазепин, прегабалин, эсликарбазепин, феназепам, ареколин, коразол, пикротоксин, пилокарпин, хлоралгидрат). Сигналы (эпохи продолжительностью 2 с) преобразовывались в изображения $(2000 \times 4)$ и затем поступали на вход автоэнкодера. Выходные данные слоя «бутылочного горлышка» классифицировались и кластеризовались (с применением алгоритма t-SNE), а затем вычислялись расстояния между кластерами в пространстве параметров. В качестве альтернативны использовался подход, основанный на извлечении признаков с размерной редукцией при помощи метода главных компонент и классификацией методом опорных векторов с ядерной функцией (kSVM). Модели валидировались путем 5-кратной кроссвалидации.

Точность классификации для 11 препаратов, полученная в ходе кросс-валидации, достигала $0,580 \pm 0,021$, что значительно превышает точность случайного классификатора, которая составляла $0,091 \pm 0,045$ $(p < 0,0001)$, и точность kSVM, равную $0,441 \pm 0,035$ $(p < 0,05)$. Получены t-SNE-карты параметров «бутылочного горлышка» сигналов интракраниальной ЭЭГ. Определена относительная близость кластеров сигналов в параметрическом пространстве.

В настоящем исследовании представлен оригинальный метод биопотенциал-опосредованного прогнозирования эффектов и механизма действия (взаимодействия лекарственного средства с мишенью). Метод использует сверточные нейронные сети в сочетании с модифицированным алгоритмом избирательной редукции параметров. ЭЭГ-сигналы, зарегистрированные после введения препаратов, были представлены в едином пространстве параметров в сжатой форме. Полученные данные указывают на возможность распознавания паттернов нейронального отклика в ответ на введение различных психотропных препаратов с помощью предложенного нейросетевого классификатора и кластеризации.

Реологическое поведение водных суспензий на основе наноразмерных частиц диоксида кремния сильно зависит от динамической вязкости, которая непосредственно влияет на применение наножидкостей. Целью данной работы являются разработка и валидация моделей для прогнозирования динамической вязкости от независимых входных параметров: концентрации диоксида кремния SiO₂, кислотности рН, а также скорости сдвига $\gamma$. Проведен анализ влияния состава суспензии на ее динамическую вязкость. Выявлены статистически однородные по составу группы суспензий, в рамках которых возможна взаимозаменяемость составов. Показано, что при малых скоростях сдвига реологические свойства суспензий существенно отличаются от свойств, полученных на более высоких скоростях. Установлены значимые положительные корреляции динамической вязкости суспензии с концентрацией SiO₂ и кислотностью рН, отрицательные — со скоростью сдвига $\gamma$. Построены регрессионные модели с регуляризацией зависимости динамической вязкости $\eta$ от концентраций SiO₂, NaOH, H₃PO₄, ПАВ (поверхностно-активное вещество), ЭДА (этилендиамин), скорости сдвига $\gamma$. Для более точного прогнозирования динамической вязкости были обучены модели с применением алгоритмов нейросетевых технологий и машинного обучения (многослойного перцептрона MLP, сети радиальной базисной функции RBF, метода опорных векторов SVM, метода случайного леса RF). Эффективность построенных моделей оценивалась с использованием различных статистических метрик, включая среднюю абсолютную ошибку аппроксимации (MAE), среднюю квадратическую ошибку (MSE), коэффициент детерминации $R^2$, средний процент абсолютного относительного отклонения (AARD%). Модель RF показала себя как лучшая модель на обучающей и тестовой выборках. Определен вклад каждой компоненты в построенную модель, показано, что наибольшее влияние на динамическую вязкость оказывает концентрация SiO₂, далее кислотность рН и скорость сдвига $\gamma$. Точность предлагаемых моделей сравнивается с точностью ранее опубликованных в литературе моделей. Результаты подтверждают, что разработанные модели можно рассматривать как практический инструмент для изучения поведения наножидкостей, в которых используются водные суспензии на основе наноразмерных частиц диоксида кремния.

Оптимизация противоопухолевой радиотерапии является актуальной проблемой, поскольку примерно половина пациентов с диагнозом рак проходят радиотерапию во время лечения. Протонная терапия потенциально более эффективна, чем традиционная фотонная терапия из-за фундаментальных различий в физике распределения дозы, которые приводит к лучшему нацеливанию на опухоли и меньшему сопутствующему повреждению здоровых тканей. В настоящее время наблюдается растущий интерес к использованию нерадиоактивных радиосенсибилизирующих опухолеспецифических наночастиц, использование которых может повысить эффективность протонной терапии. Такие наночастицы представляют собой небольшие объемы сенсибилизатора, например, бора-10 или различных оксидов металлов, заключенных в полимерный слой, содержащий опухолеспецифические антитела, что позволяет осуществлять их направленную доставку к злокачественным клеткам. Кроме того, сочетание протонной терапии с антиангиогенной терапией, которая нормализует микрососудистую сеть, связанную с опухолью, может дать дальнейшее синергетическое увеличение общей эффективности лечения.

Мы разработали пространственно распределенную математическую модель, имитирующую рост неинвазивной опухоли, проходящей лечение фракционированной протонной терапией с наносенсибилизаторами и антиангиогенной терапией. Результаты моделирования показывают, что наиболее эффективный способ комбинирования этих методов лечения должен существенно зависеть от скорости пролиферации опухолевых клеток и их собственной радиочувствительности. А именно, сочетание антиангиогенной терапии с протонной терапией, независимо от того, используются ли радиосенсибилизирующие наночастицы, должно повысить эффективность лечения быстрорастущих опухолей, а также радиорезистентных опухолей с умеренной скоростью роста. В этих случаях применение протонной терапии одновременно с антиангиогенными препаратами после первоначальной однократной инъекции наносенсибилизаторов является наиболее эффективным вариантом лечения среди проанализированных. Напротив, для медленнорастущих опухолей максимизация количества инъекций наносенсибилизаторов без антиангиогенной терапии оказывается более эффективным вариантом, причем повышение эффективности лечения растет с ростом радиочувствительности опухоли. Однако результаты также показывают, что общая эффективность протонной терапии, вероятно, должна увеличиться лишь умеренно при добавлении наносенсибилизаторов и антиангиогенных препаратов.

В последние десятилетия внедрение достижений биофотоники и квантовой электроники в медицинскую практику привело к развитию новых методов диагностики и терапии многих заболеваний. В области онкологии сегодня успешно применяется метод фотодинамической терапии (ФДТ) для лечения различных типов рака. Наряду с дальнейшим совершенствованием ФДТ в настоящее время ведутся исследования по разработке прямой лазерной терапии, при которой генерация молекул синглетного кислорода ($^{1}$О$_2^{}$) в раковых клетках происходит при действии лазерного излучения ближнего ИК-спектра (ЛИ БИК) с длиной волны $\lambda=1267$ нм без необходимости введения фотосенсибилизаторов в организм пациентов. С целью теоретического исследования прямого действия ЛИ БИК-спектра на раковые клетки и описания большого набора экспериментальных данных разработана математическая модель, включающая основные клеточные процессы, активируемые в раковых клетках при действии ЛИ и определяющие эффективность его цитотоксического действия на раковые клетки. В результате моделирования получена оценка скорости генерации $^{1}$О$_2^{}$ при ЛИ с $\lambda =1267$ нм и описана кинетика генерации вторичных молекул активных форм кислорода (АФК), деградация которых определяется действием учтенной в модели антиоксидантной системы защиты клетки. Показано, что при действии лазерного излучения индуцируются процессы перекисного окисления липидов, приводящие к повреждению клеточных мембран и гибели клеток путем ферроптоза. В результате моделирования установлено, что каскад свободнорадикальных и ферментативных реакций трансформации и накопления АФК приводит к пролонгированному ответу раковых клеток шейки матки на действие лазерного излучения с $\lambda=1267$ нм, в течение которого в раковых клетках развивается окислительный стресс, вызывающий их гибель в результате апоптоза и ферроптоза.

В данной работе разработана вычислительная модель теплового состояния молочной железы с внутритканевым новообразованием. Модель базируется на модифицированном биотепловом уравнении Пеннеса и описывает пятислойную биологическую структуру, включающую кожу, жировую, железистую и мышечную ткани, а также зону опухоли. На внешней границе области моделируется конвективный теплообмен с окружающей средой, на внутренней границе задается фиксированная температура тела. Дополнительно учитывается пространственный нагрев поверхности, описываемый экспоненциально затухающим законом Бугера – Ламберта – Бера. Теплопроводность тканей и перфузия крови зависят от температуры по линейным законам, что отражает механизмы физиологической терморегуляции. Краевая задача для дифференциального уравнения в частных производных решалась численно с использованием явно-неявной конечно-разностной схемы; полученная после дискретизации система линейных алгебраических уравнений решалась методом прогонки. Численные эксперименты показали, что наличие даже небольшой опухоли приводит к локальному повышению температуры тканей на 0,5–1 ^◦C вследствие увеличения метаболической активности и снижения кровотока. Эта температурная аномалия становится выраженной при диаметре опухоли свыше 10 мм. Установлено, что глубина расположения новообразования существенно влияет на распределение температурного поля: при поверхностном залегании тепловой максимум смещается к коже, тогда как при более глубоком — формируется в железистой ткани. Эффективность гипертермического воздействия оценивалась с помощью интегрального критерия термального некроза, основанного на законе Аррениуса. Показано, что при поверхностной тепловой нагрузке около 5 кВт/м² и коэффициенте ослабления 100 м⁻¹ разрушение опухолевых тканей начинается через 2–3 минуты облучения, при этом здоровые ткани сохраняются в пределах безопасного температурного диапазона. Уменьшение коэффициента ослабления приводит к более глубокому распространению тепла и раннему повреждению железистой ткани, что сужает терапевтическое окно. Построены карты распределения температуры, времени до наступления некроза и глубины термического поражения в зависимости от мощности облучения, диаметра и положения опухоли.

Для исследования динамики неоднородной полинуклеотидной цепочки ДНК была использована упрощенная Y-модель с нулевым диссипативным членом. На основе этой модели с помощью численных методов были проведены расчеты, демонстрирующие поведение нелинейного конформационного возмущения (кинка), распространяющегося вдоль неоднородной полинуклеотидной цепи, состоящей из двух разных однородных последовательностей нуклеотидов. Как показал численный анализ, нелинейное возмущение в виде кинка, распространяющееся вдоль рассматриваемой модельной молекулы ДНК, может вести себя тремя разными способами. При достижении границы между двумя однородными последовательностями, состоящими из разных типов оснований, кинк может: а) отразиться, б) пройти границу с ускорением (увеличить скорость), в) пройти границу с замедлением (уменьшить скорость).

В работе исследуется стохастическая динамика двумерной модели Хиндмарш–Розе в параметрической зоне сосуществования устойчивых равновесий и предельных циклов. Изучается явление индуцированных шумом переходов между аттракторами. Под воздействием случайных возмущений равновесные и периодические режимы объединяются в пачечные: система демонстрирует чередование малых колебаний около равновесия с осцилляциями больших амплитуд. Проводится анализ этого эффекта с помощью техники функций стохастической чувствительности и предлагается метод оценки критических значений интенсивности шума.

В данной работе средствами программы DEFORM-2D исследовано напряженное состояние инструмента при волочении упрочненного сплава Pt–Ni эквиатомного состава при комнатной температуре. Рассмотрены различные варианты геометрии алмазного инструмента при неизменных габаритных размерах оправы. Обоснована принципиальная возможность снизить жесткость волоки без изменения параметров технологического процесса.

Охрана водных биоресурсов в морском прибрежном пространстве имеет существенные особенности (большое количество маломерных промысловых судов, динамизм обстановки, использование береговых средств охраны), в силу чего выделяется в отдельный класс прикладных задач. Представлена математическая модель охраны, предназначенная для определения состава средств обнаружения нарушителей и средств реализации обстановки в интересах обеспечения функции сдерживания незаконной деятельности. Решена тактическая теоретико-игровая задача: найден оптимальный рубеж патрулирования (стоянки) средств реализации (катеров охраны) и оптимальное удаление мест промысла нарушителей от берега. С использованием методов теории планирования эксперимента получены линейные регрессионные модели, позволяющие оценить вклад основных факторов, влияющих на результаты моделирования.

В интересах повышения устойчивости и адекватности модели предложено использовать механизм ранжирования средств охраны, основанный на границах и рангах Парето и позволяющий учесть принципы охраны и дополнительные характеристики средств охраны. Для учета изменчивости обстановки предложены несколько сценариев, по которым целесообразно выполнять расчеты.

В статье приводятся результаты трехмерного моделирования экологического состояния мелководного водоема на примере Азовского моря с использованием схем повышенного порядка точности на многопроцессорной вычислительной системе Южного федерального университета. Для решения поставленной задачи были построены и изучены дискретные аналоги операторов конвективного и диффузионного переносов четвертого порядка точности в случае частичной заполненности ячеек расчетной области. Разработанные схемы повышенного (четвертого) порядка точности были использованы при решении задач водной экологии для моделирования пространственного распределения загрязняющих биогенных веществ, вызывающих бурный рост фитопланктона, многие виды которого являются токсичными и вредоносными. Использование схем повышенного порядка точности позволило повысить качество входных данных, а также уменьшить значение погрешности при решении модельных задач водной экологии. Были проведены численные эксперименты для задачи транспорта веществ на основе схем второго и четвертого порядков точностей, которые показали, что для задачи диффузии-конвекции удалось повысить точность в 48,7 раз. Предложен и численно реализован математический алгоритм, предназначенный для восстановления рельефа дна мелководного водоема на основе гидрографической информации (глубины водоема в отдельных точках или изолиний уровня), с помощью которого была получена карта рельефа дна Азовского моря, используемая для построения полей течений, рассчитанных на основе гидродинамической модели. Поля течений водного потока используются в работе в качестве входной информации для моделей водной экологии. Была разработана библиотека двухслойных итерационных методов, предназначенная для решения девятидиагональных сеточных уравнений, возникающих при дискретизации модельных задач изменения концентраций загрязняющих веществ, планктона и рыб на многопроцессорной вычислительной системе, что позволило повысить точность расчетных данных и дало возможность получать оперативные прогнозы изменения экологического состояния мелководного водоема в кратчайшие временные промежутки.