Все выпуски

Широко используемаяв генной инженерии плазмида pTTQ18 рассматриваетсяв данной работе как неоднородная нелинейная динамическая система, в которой могут возникать и распространяться локальные конформационные возмущения, называемые также открытыми состояниями или кинками. Последовательность плазмиды pTTQ18 характеризуется наличием множества функционально значимых участков. В одних работах для математического описания нелинейной динамики плазмиды используется достаточно простые модели, включающие, например, только четыре функционально значимых участка: промотор (Pr), терминатор (Term), ген AmpR, ген lacI. В других работах рассматривают гораздо более сложные модели, включающие, например, одиннадцать функционально значимых участков: три промотора (tac promoter, lacIq promoter и AmpR promoter), два терминатора (T1 и T2), два гена (lacI и AmpR), участки lac operator, MCS, M13 fwd и ori. Очевидно, что математическое моделирование динамических свойств плазмиды в этом случае представляет собой гораздо более сложную задачу. В целом вопрос о том, сколько и какие участки необходимо включать при конструировании приближенных неоднородных моделей нелинейной динамики плазмиды, до сих пор остается открытым. И перед каждым исследователем при математическом моделировании внутренней динамики плазмиды pTTQ18 возникает вопрос о выборе той или иной приближенной схемы плазмиды. Цель данного исследования — построить иерархию моделей, котораямог ла бы помочь в решении этого вопроса. Для этого мы собрали несколько приближенных схем плазмиды pTTQ18 и моделей, основанных на этих схемах. Затем мы расположили их в порядке возрастающей сложности, создав своеобразную иерархию схем. Для каждой модели мы рассчитали энергетический профиль потенциального поля плазмиды, учитывая, что этот энергетический профиль является одной из наиболее важных характеристик, отражающих внутреннюю динамику плазмиды и ее связь с функциональными свойствами плазмиды. Построенная таким образом иерархияя вляется основным результатом работы. Предложенный в работе подход позволит исследователям лучше ориентироваться в потоке схем и моделей плазмиды pTTQ18, а также облегчит выбор подходящей модели как для плазмиды pTTQ18, так и для других плазмид.

The pTTQ18 plasmid, widely used in genetic engineering, is considered in this work as an inhomogeneous nonlinear dynamic system in which local conformation perturbations, also called open states or kinks, can arise and propagate. The pTTQ18 plasmid sequence is characterized by the presence of many functionally significant regions. Some studies use rather simple models to describe mathematically the nonlinear dynamics of plasmids, such as models containing only four functionally significant regions: promoter (Pr), terminator (Term), AmpR gene, and lacI gene. Other studies consider much more complex models, including, for example, eleven functionally significant regions: three promoters (tac promoter, lacIq promoter and AmpR promoter), two terminators (T1 and T2), two genes (lacI and AmpR), tac operator, MCS, M13 fwd and ori. Clearly, mathematical modeling the plasmid dynamic properties in this case is a much more complex task. Overall, the questions of how many and which regions should be included when constructing approximate inhomogeneous models of nonlinear plasmid dynamics remain open. When mathematically modeling the internal dynamics of the pTTQ18 plasmid, every researcher faces the question of choosing this or that approximate plasmid model. The goal of this study is to construct a hierarchy of models that could help resolve this issue. To do this, we gathered several approximate schemes of the pTTQ18 plasmid as well as models based on these schemes. Then we arranged them in order of increasing complexity, creating something like a hierarchy. For each model, we calculated the energy profile of the plasmid potential field, given that this energy profile is one of the most important characteristics reflecting the internal dynamics of the plasmid and its relationship with functional properties of the plasmid. The hierarchy constructed in this way allows researchers to navigate the flow of schemes and facilitates finding a suitable model not only for the pTTQ18 plasmid, but also for other plasmids. The hierarchy constructed in this way is the main result of the work. The proposed approach will allow researchers to better navigate the flow of pTTQ18 plasmid schemes and models, and will also facilitate the selection of an appropriate model for both pTTQ18 and other plasmids.

Многие свойства решений систем обыкновенных дифференциальных уравнений определяются свойствами системы в вариациях. Продолженной системой будем называть систему ОДУ, включающую в себя одновременно исходную нелинейную систему и систему уравнений в вариациях. При исследовании свойств задачи Коши для систем обыкновенных дифференциальных уравнений переход к продолженным системам позволяет исследовать многие тонкие свойства решений. Например, переход к продолженной системе позволяет повысить порядок аппроксимации численных методов, дает подходы к построению функции чувствительности без использования процедур численного дифференцирования, позволяет применять для решения обратной задачи методы повышенного порядка сходимости. Использован метод Бройдена, относящийся к классу квазиньютоновских методов. Для решения жестких систем обыкновенных дифференциальных уравнений применялся метод Розенброка с комплексными коэффициентами. В данном случае он эквивалентен методу второго порядка аппроксимации для продолженной системы.

В качестве примера использования подхода рассматривается несколько связанных между собой математических моделей свертывания крови. По результатам численных расчетов делается вывод о необходимости включения в систему уравнений описания петли положительных обратных связей по фактору свертывания XI. Приводятся оценки некоторых скоростей реакций на основе решения обратной задачи.

Рассматривается влияние освобождения фактора V при активации тромбоцитов. При модификации математической модели удалось достичь количественного соответствия по динамике производства тромбина с экспериментальными данными для искусственной системы. На основе анализа чувствительности проверена гипотеза об отсутствии влияния состава липидной мембраны (числа сайтов для тех или иных факторов системы свертывания, кроме сайтов для тромбина) на динамику процесса.

Many properties of ordinary differential equations systems solutions are determined by the properties of the equations in variations. An ODE system, which includes both the original nonlinear system and the equations in variations, will be called an extended system further. When studying the properties of the Cauchy problem for the systems of ordinary differential equations, the transition to extended systems allows one to study many subtle properties of solutions. For example, the transition to the extended system allows one to increase the order of approximation for numerical methods, gives the approaches to constructing a sensitivity function without using numerical differentiation procedures, allows to use methods of increased convergence order for the inverse problem solution. Authors used the Broyden method belonging to the class of quasi-Newtonian methods. The Rosenbroke method with complex coefficients was used to solve the stiff systems of the ordinary differential equations. In our case, it is equivalent to the second order approximation method for the extended system.

As an example of the proposed approach, several related mathematical models of the blood coagulation process were considered. Based on the analysis of the numerical calculations results, the conclusion was drawn that it is necessary to include a description of the factor XI positive feedback loop in the model equations system. Estimates of some reaction constants based on the numerical inverse problem solution were given.

Effect of factor V release on platelet activation was considered. The modification of the mathematical model allowed to achieve quantitative correspondence in the dynamics of the thrombin production with experimental data for an artificial system. Based on the sensitivity analysis, the hypothesis tested that there is no influence of the lipid membrane composition (the number of sites for various factors of the clotting system, except for thrombin sites) on the dynamics of the process.