Все выпуски

Многочисленные современные исследования подтверждают, что нейроны, астроциты и кровеносные сосуды функционируют как единая динамическая система. В связи с этим в последние годы возникла и набирает все большую популярность концепция целостной нейроглиоваскулярной единицы (НГВЕ), включающей в себя данные компоненты. Согласно концепции нормальное функционирование мозга связано с широким комплексом взаимодействий между элементами НГВЕ, нарушение связей между которыми может служить причиной возникновения различных нейропатологий. Понимание процессов, протекающих внутри одной НГВЕ, а также организации связей между различными единицами является необходимым условием для успешной диагностики и терапии нейропатологий.

В работе построена модель НГВЕ, которая впервые объединяет детальное описание функционирования сетей синаптически связанных возбуждающих и тормозных нейронов (с учетом баланса возбуждения/торможения), динамику внеклеточной среды (калий, глутамат, ГАМК) и астроцитарную активность, модулируемую норадреналином, с последующей регуляцией локального кровотока.

Ключевой концептуальной особенностью модели является интеграция разномасштабных процессов — от ионной динамики на уровне отдельного нейрона Ходжкина – Хаксли до диффузии веществ в масштабе сети из 100 НГВЕ — в единую систему связанных нелинейных дифференциальных уравнений. Это позволило исследовать коллективную динамику ансамбля и выявить новые режимы его функционирования.

В результате численных экспериментов установлено, что динамика внеклеточного калия и положительная обратная связь играют определяющую роль в формировании устойчивых пространственных структур возбуждения. Показано, что при локальной стимуляции активность ограничена за счет диффузионного оттока калия, в то время как надкритическое возбуждение инициирует самоподдерживающиеся автоволновые режимы, стабилизация которых приводит к формированию пространственных паттернов, морфологически схожих со структурами Тьюринга. Такие структуры, характеризующиеся чередованием зон высокой и низкой активности, не зависят от конкретных начальных условий, но чувствительны к вариациям параметров, что указывает на функционирование системы в режиме динамической неустойчивости (хаоса), согласующемся с концепцией самоорганизованной критичности мозга в физиологической норме. Модель успешно воспроизводит экспериментально наблюдаемые явления, включая бёрстинг и чувствительность к внеклеточному калию. Полученные результаты открывают новые перспективы для анализа патофизиологических механизмов работы мозга.

Numerous contemporary studies confirm that neurons, astrocytes and blood vessels function as a unified dynamic system. Consequently, the concept of the integrated neurogliovascular unit (NGVU), encompassing these components, has emerged and gained significant traction in recent years. According to this framework, normal brain function relies on a broad complex of interactions between NGVU elements, while the disruption of these links may underlie various neuropathologies. Understanding the processes within a single NGVU, as well as the organization of connections between multiple units, is a prerequisite for successful diagnosis and therapy of neurological disorders.

In this work, we developed an NGVU model that, for the first time, integrates a detailed description of synaptically coupled excitatory and inhibitory neuronal networks (accounting for the E/I balance), extracellular environment dynamics (potassium, glutamate, GABA), and norepinephrine-modulated astrocytic activity, with subsequent regulation of local blood flow.

A key conceptual feature of the model is the integration of multiscale processes — ranging from ion dynamics at the level of individual Hodgkin – Huxley neurons to substance diffusion across a network of 100 NGVUs — into a single system of coupled nonlinear differential equations. This approach enabled the investigation of the ensemble’s collective dynamics and the identification of novel functional regimes.

Numerical experiments established that extracellular potassium dynamics and positive feedback play a decisive role in the formation of stable spatial excitation structures. It is shown that under local stimulation, activity remains confined due to potassium diffusion outflow; however, supercritical excitation initiates self-sustaining autowave regimes. The stabilization of these regimes leads to the formation of spatial patterns morphologically similar to Turing structures. These patterns, characterized by alternating zones of high and low activity, are independent of specific initial conditions but sensitive to parameter variations. This suggests that the system operates in a dynamic instability (chaos) regime, which is consistent with the concept of self-organized criticality of the brain under physiological conditions. The model successfully reproduces experimentally observed phenomena, including bursting and sensitivity to extracellular potassium. The results provide new perspectives for analyzing the pathophysiological mechanisms of brain function.

Функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ) на основе сигнала BOLD (blood-oxygen-level-dependent — зависящего от уровня оксигенации крови) является ведущим методом неинвазивного картирования активности головного мозга человека. Количественная интерпретация данных фМРТ требует биофизических моделей, прослеживающих многостадийную сигнальную цепь от электрической активности нейронов до измеряемого гемодинамического отклика. Биофизическая модель нейроглиоваскулярной единицы (НГВЕ), описывающая нейронную динамику на основе формализма Ходжкина – Хаксли, кальциевую сигнализацию в астроците, электрофизиологию гладкомышечной клетки и баллонную модель гемодинамики, является перспективным инструментом для предсказательного моделирования динамики сигнала BOLD при фМРТ. Однако результаты расчета с использованием существующей версии модели НГВЕ показывают ряд расхождений с экспериментальными данными. В настоящей работе идентифицированы причины этого несоответствия, в том числе отсутствие в модели механизма устойчивой вазодилатации через эпоксиэйкозатриеновые кислоты (EET). Для решения этой проблемы модель НГВЕ дополнена описанием EET-пути, связывающего астроцитарный кальций с кальцием гладкомышечной клетки, а также добавлена метаболическая инерция потребления кислорода. Совместно с уточнением значений параметров модели это позволило устранить нефизиологичное снижение сигнала BOLD при длительной стимуляции нейрона и воспроизвести устойчивое плато BOLD +5% с постстимульным снижением порядка −1,5%. Выполнено систематическое вычислительное исследование (30 экспериментов, ∼ 165 расчетных случаев) начального овершута гемодинамического отклика. Установлено, что ускорение динамики поперечных мостиков само по себе обеспечивает каноническое время достижения пика BOLD; усиление вклада калиевых каналов внутреннего выпрямления (KIR) для этого не требуется, но именно оно приводит уровень в конце стимуляции к наблюдаемому значению и тем самым формирует отношение овершута. Проверка на сетке из 16 условий стимуляции (32 расчета для двух конфигураций модели) показала, что форма отклика сохраняется при длительностях 10–30 с и токах I = 0,018–0,022 мА/см², и позволила очертить границы применимости модели. Выявлен вклад исследованных сигнальных путей в характеристики BOLD-сигнала: быстрый K⁺/KIR-путь формирует начальный овершут, тогда как медленный EET-путь поддерживает плато, что согласуется с двухфазной (быстрой и медленной) динамикой функциональной гиперемии.

Functional magnetic resonance imaging (fMRI) based on the blood-oxygen-level-dependent (BOLD) signal is the leading method for non-invasive mapping of human brain activity. Quantitative interpretation of fMRI data requires biophysical models that trace the multi-stage signaling chain from neuronal electrical activity to the measured hemodynamic response. The biophysical model of the neurogliovascular unit (NGVU), which describes neuronal dynamics based on the Hodgkin –Huxley formalism, calcium signaling in astrocytes, smooth muscle electrophysiology, and a balloon model of hemodynamics, is a promising tool for predictive modeling of BOLD signal dynamics in fMRI. However, calculation results using the existing version of the NGVU model show several discrepancies with experimental data. In this study, we identify the reasons for this discrepancy, including the absence of a mechanism for sustained vasodilation via epoxyeicosatrienoic acids (EET) in the model. To address this issue, the NGVU model is supplemented with a description of the EET pathway linking astrocytic calcium to smooth muscle calcium, and metabolic inertia of oxygen consumption is added. Together with refinement of the model parameter values, this made it possible to eliminate the non-physiological decrease in the BOLD signal during long-term neuron stimulation and reproduce a stable BOLD plateau of +5% with a poststimulus decrease of about −1.5%. A systematic computational study (30 experiments, ∼ 165 computational cases) of the initial overshoot of the hemodynamic response was performed. It was found that acceleration of cross-bridge dynamics alone provides canonical BOLD peak timing; strengthening KIR is not required for this, but brings the late-stimulus level to the observed value and thereby determines the overshoot ratio. A sweep over 16 stimulation conditions (32 simulation runs for two model configurations) showed that the response shape is preserved for stimulus durations of 10–30 s at I = 0.018–0.022 mA/cm², and delineated the limits of the model’s applicability. The contribution of the studied signaling pathways to the BOLD signal characteristics was revealed: the fast K⁺/KIR pathway generates the initial overshoot, while the slow EET pathway maintains the plateau, consistent with the biphasic (fast and slow) dynamics of functional hyperemia.