Все выпуски

Сокращением поперечно-полосатых мышц управляют регуляторные белки — тропонин и тропомиозин, ассоциированные с тонкими актиновыми нитями в саркомерах. В зависимости от концентрации Ca²⁺ тонкая нить перестраивается, и тропомиозин смещается по ее поверхности, открывая или закрывая доступ к актину для моторных доменов миозиновых молекул и вызывая сокращение или расслабление соответственно. Известны многочисленные точечные аминокислотные замены в тропомиозине, приводящие к генетическим патологиям — мио- и кардиомиопатиям, что обусловлено изменениями структурных и функциональных свойств тонкой нити. Представлены результаты молекулярно-динамического моделирования фрагмента тонкой нити саркомеров сердечной мышцы, образованной фибриллярным актином и тропомиозином дикого типа или тропомиозином с аминокислотными заменами: двойной стабилизирующей D137L/G126R либо кардиомиопатической S215L. Для расчетов использовали новую модель фрагмента тонкой нити, содержащую 26 мономеров актина и 4 димера тропомиозина, с уточненной структурой области перекрытия соседних молекул тропомиозина в каждом из двух тропомиозиновых тяжей. Результаты моделирования показали, что добавление тропомиозина к нити актина существенно увеличивает ее изгибную жесткость, как было ранее найдено экспериментально. Двойная стабилизирующая замена D137L/G126R приводит к дальнейшему увеличению изгибной жесткости нити, а замена S215L, наоборот, — к ее снижению, что также соответствует экспериментальным данным. В то же время эти замены по-разному влияют на угловую подвижность актиновой спирали и лишь не значительно модулируют угловую подвижность тропомиозиновых тяжей по отношению к спирали актина и населенность в одородных связей между отрицательно заряженными остатками тропомиозина и положительно заряженными остатками актина. Результаты верификации модели показали, что ее качество достаточно для того, чтобы проводить численное исследование влияния одиночных аминокислотных замен на структуру и динамику тонких нитей и изучать эффекты, приводящие к нарушениям регуляции мышечного сокращения. Эта модель может быть использована как полезный инструмент выяснения молекулярных механизмов некоторых известных генетических заболеваний и оценки патогенности недавно обнаруженных генетических вариантов.

Функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ) на основе сигнала BOLD (blood-oxygen-level-dependent — зависящего от уровня оксигенации крови) является ведущим методом неинвазивного картирования активности головного мозга человека. Количественная интерпретация данных фМРТ требует биофизических моделей, прослеживающих многостадийную сигнальную цепь от электрической активности нейронов до измеряемого гемодинамического отклика. Биофизическая модель нейроглиоваскулярной единицы (НГВЕ), описывающая нейронную динамику на основе формализма Ходжкина – Хаксли, кальциевую сигнализацию в астроците, электрофизиологию гладкомышечной клетки и баллонную модель гемодинамики, является перспективным инструментом для предсказательного моделирования динамики сигнала BOLD при фМРТ. Однако результаты расчета с использованием существующей версии модели НГВЕ показывают ряд расхождений с экспериментальными данными. В настоящей работе идентифицированы причины этого несоответствия, в том числе отсутствие в модели механизма устойчивой вазодилатации через эпоксиэйкозатриеновые кислоты (EET). Для решения этой проблемы модель НГВЕ дополнена описанием EET-пути, связывающего астроцитарный кальций с кальцием гладкомышечной клетки, а также добавлена метаболическая инерция потребления кислорода. Совместно с уточнением значений параметров модели это позволило устранить нефизиологичное снижение сигнала BOLD при длительной стимуляции нейрона и воспроизвести устойчивое плато BOLD +5% с постстимульным снижением порядка −1,5%. Выполнено систематическое вычислительное исследование (30 экспериментов, ∼ 165 расчетных случаев) начального овершута гемодинамического отклика. Установлено, что ускорение динамики поперечных мостиков само по себе обеспечивает каноническое время достижения пика BOLD; усиление вклада калиевых каналов внутреннего выпрямления (KIR) для этого не требуется, но именно оно приводит уровень в конце стимуляции к наблюдаемому значению и тем самым формирует отношение овершута. Проверка на сетке из 16 условий стимуляции (32 расчета для двух конфигураций модели) показала, что форма отклика сохраняется при длительностях 10–30 с и токах I = 0,018–0,022 мА/см², и позволила очертить границы применимости модели. Выявлен вклад исследованных сигнальных путей в характеристики BOLD-сигнала: быстрый K⁺/KIR-путь формирует начальный овершут, тогда как медленный EET-путь поддерживает плато, что согласуется с двухфазной (быстрой и медленной) динамикой функциональной гиперемии.

Фотосинтетический аппарат растительной клетки состоит из множества фотосинтетических электронтранспортных цепей (ЭТЦ), каждая из которых участвует в усвоении квантов света, сопряженном с переносом электрона между элементами цепи. Эффективность усвоения квантов света варьирует в зависимости от физиологического состояния растения. Энергия той части квантов, которую не удается усвоить, диссипирует в тепло либо высвечивается в виде флуоресценции. При действии возбуждающего света уровень флуоресценции постепенно растет, доходя до максимума. Кривая роста уровня флуоресценции в ответ на действие возбуждающего света называется кривой индукции флуоресценции (КИФ). КИФ имеет сложную форму, которая претерпевает существенные изменения при различных изменениях состояния фотосинтетического аппарата, что позволяет использовать ее для получения информации о текущем состоянии растения.

В реальном эксперименте, при действии возбуждающего света, мы наблюдаем ответ системы, представляющей собой ансамбль миллионов фотосинтетических ЭТЦ. С целью воспроизведения вероятностной природы процессов в фотосинтетической ЭТЦ разработана кинетическая модель Монте-Карло, в которой для каждой индивидуальной цепи определены вероятности возбуждения молекул светособирающей антенны при попадании кванта света, вероятности захвата энергии либо высвечивания кванта света реакционным центром и вероятности переноса электрона с донора на акцептор в пределах фотосинтетических мультиферментных комплексов в тилакоидной мембране и между этими комплексами и подвижными переносчиками электронов. События, происходящие в каждой из цепей фиксируются, суммируются и формируют кривую индукции флуоресценции и кривые изменения долей различных редокс-состояний переносчиков электрона, входящих в состав фотосинтетической электронтранспортной цепи. В работе описаны принципы построения модели, изучены зависимости кинетики регистрируемых величин от параметров модели, приведены примеры полученных зависимостей, соответствующие экспериментальным данными по регистрации флуоресценции хлорофилла реакционного центра фотосистемы 2 и окислительно-восстановительных превращений фотоактивного пигмента фотосистемы 1 — хлорофилла.

Многие свойства решений систем обыкновенных дифференциальных уравнений определяются свойствами системы в вариациях. Продолженной системой будем называть систему ОДУ, включающую в себя одновременно исходную нелинейную систему и систему уравнений в вариациях. При исследовании свойств задачи Коши для систем обыкновенных дифференциальных уравнений переход к продолженным системам позволяет исследовать многие тонкие свойства решений. Например, переход к продолженной системе позволяет повысить порядок аппроксимации численных методов, дает подходы к построению функции чувствительности без использования процедур численного дифференцирования, позволяет применять для решения обратной задачи методы повышенного порядка сходимости. Использован метод Бройдена, относящийся к классу квазиньютоновских методов. Для решения жестких систем обыкновенных дифференциальных уравнений применялся метод Розенброка с комплексными коэффициентами. В данном случае он эквивалентен методу второго порядка аппроксимации для продолженной системы.

В качестве примера использования подхода рассматривается несколько связанных между собой математических моделей свертывания крови. По результатам численных расчетов делается вывод о необходимости включения в систему уравнений описания петли положительных обратных связей по фактору свертывания XI. Приводятся оценки некоторых скоростей реакций на основе решения обратной задачи.

Рассматривается влияние освобождения фактора V при активации тромбоцитов. При модификации математической модели удалось достичь количественного соответствия по динамике производства тромбина с экспериментальными данными для искусственной системы. На основе анализа чувствительности проверена гипотеза об отсутствии влияния состава липидной мембраны (числа сайтов для тех или иных факторов системы свертывания, кроме сайтов для тромбина) на динамику процесса.

Рассматривается подход для анализа некоторых биологических систем большой размерности, для которых справедливы предположения о квазиравновесных стадиях. Подход позволяет редуцировать детальные модели большой размерности и получить упрощенные модели, имеющие аналитическое решение. Это дает возможность достаточно точно воспроизводить экспериментальные кривые. Рассматриваемый подход был применен к детальной модели первичных процессов фотосинтеза в реакционном центре фотосистемы II. Упрощенная модель фотосистемы II хорошо описывает экспериментальных кривые индукции флуоресценции для высших и низших растений, полученные при разных интенсивностях света. Выведенные соотношения между переменными и параметрами детальной и упрощенной моделей, позволили использовать полученные оценки параметров упрощенной модели для описания динамики различных состояний фотосистемы II детальной модели.

Представленная работа посвящена молекулярно-динамическому моделированию процессов термического воздействия на металлический образец, который состоит из атомов никеля. Для решения этой задачи используется континуальная математическая модель, основанная на уравнениях классической механики Ньютона, выбран численный метод, использующий в основе схему Верле, предложен параллельный алго- ритм и осуществлена его реализация в рамках MPIи OpenMP. С помощью разработанной параллельной программы было проведено исследование термодинамического равновесия атомов никеля при условии нагрева образца до желаемой температуры. В численных экспериментах определены оптимальные параметры методики расчета и физические параметры исследуемого процесса. Полученные численные результаты хорошо согласуются с известными теоретическими и экспериментальными данными.