Все выпуски

В работе рассмотрено приложение методов кинетической теории к задачам гемодинамики. Для моделирования выбраны решеточные уравнения Больцмана. Данные модели описывают дискретизированную по пространственной и временной координате динамику движения частиц на одномерной решетке. Хорошо известно, что в пределе малых длин свободного пробега решеточные уравнения Больцмана описывают уравнения гидродинамики. Если течение достаточно медленное (мало число Маха), то данные уравнения гидродинамики переходят в уравнения Навье – Стокса для сжимаемого газа. Если в получающихся гидродинамических уравнениях переменные, отвечающие плотности и скорости звука, считать площадью поперечного сечения сосуда и скоростью распространения пульсовой волны давления, то выводятся хорошо известные в биомеханике нелинейные уравнения распространения несжимаемой вязкой жидкости (крови) в эластичном сосуде для частного случая постоянной пульсовой скорости.

В общем случае скорость распространения пульсовой волны зависит от площади просвета сосуда. Следует отметить интересную аналогию: уравнение состояния решеточного газа в новых переменных становится законом, связывающим давление и площадь поперечного сечения сосуда. Таким образом, в общем случае требуется модифицировать уравнение состояния для решеточного уравнения Больцмана. Данная процедура хорошо известна в теории неидеального газа и многофазных течений и эквивалентна введению в уравнения виртуальной силы. Получающиеся уравнения могут использоваться для моделирования любых законов, связывающих скорость пульсовой волны и площадь просвета сосуда.

В качестве тестовых задач рассмотрено распространение уединенной нелинейной пульсовой волны в сосуде с упругими свойствами, описываемыми законом Лапласа. Во второй задаче рассмотрено распространение пульсовых волн для бифуркации сосудов. Показано, что результаты расчетов хорошо совпадают с данными из предыдущих исследований.

Представлена математическая модель, описывающая динамику инфекции ВИЧ-1 в отдельно взятом лимфоузле в начальный период развития инфекции. В рамках модели инфицирование индивидуума задается неотрицательной финитной функцией, описывающей скорость поступления первоначальных вирусных частиц в лимфоузел. Уравнения модели построены с учетом следующих факторов: 1) взаимодействие вирусных частиц с наивными Т-лимфоцитами CD4+, находящимися в различных фазах клеточного цикла; 2) контактное взаимодействие между размножающимися наивными Т-лимфоцитами CD4+ и инфицированными Т-лимфоцитами CD4+, производящими вирусные частицы. Спецификой контактных межклеточных взаимодействий является образование комплексов, состоящих из пар указанных клеток. Длительности существования комплексов задаются функциями распределения на конечных промежутках времени. Модель записана в форме высокоразмерной системы нелинейных дифференциальных уравнений с запаздыванием, включая два уравнения с распределенным запаздыванием, и дополнена неотрицательными начальными данными. При отсутствии инфекции ВИЧ-1 модель сводится к четырем дифференциальным уравнениям с запаздыванием, описывающим численность наивных Т-лимфоцитов CD4+ в различных фазах клеточного цикла. Показана глобальная разрешимость модели (существование и единственность решения на полуоси) и установлена неотрицательность компонент решения. Для проведения вычислительных экспериментов с моделью разработан алгоритм численного решения используемой системы дифференциальных уравнений на основе полунеявной схемы Эйлера для случая равномерного распределения длительностей существования комплексов. Представлены результаты вычислительных экспериментов, направленных на приближение численного решения модели к описанию кинетики развития инфекции ВИЧ-1 в ее острой фазе, включая фазу эклипса. В качестве наблюдаемой использована переменная, описывающая количество вирусных частиц на один миллилитр крови на 10–12-е сутки после начала острой инфекции. Численно исследована динамика наблюдаемой переменной в зависимости от вариации параметров модели, отражающих закономерности формирования комплексов и образования клеток, производящих вирусные частицы. Показана возможность затухания инфекции ВИЧ-1 в лимфоузле при определенных значениях некоторых из параметров модели.

Транспорт дыхательных газов дыхательной и кровеносной системами является одним из основных процессов, связанных с жизнедеятельностью организма человека. Значительные и/или длительные отклонения от нормальных значений концентраций кислорода и углекислого газа в крови могут приводить к существенным патологическим изменениям, вызывающим необратимые последствия: недостаток кислорода (гипоксия и ишемические явления), изменение кислотно-щелочного баланса крови (ацидоз или алкалоз) и др. В условиях меняющейся внешней среды и внутреннего состояния организма действие его регуляторных систем направлено на поддержание гомеостаза. Одним из основных механизмов поддержания концентраций (парциальных давлений) кислорода и углекислого газа в крови на нормальном уровне является регуляция минутной вентиляции, частоты и глубины дыхания за счет активности центрального и периферического регуляторов.

В данной работе предложена математическая модель регуляции параметров легочной вентиляции, которая затем используется для расчета минутной вентиляции легких при гипоксии и гиперкапнии. Модель построена с использованием однокомпонентной модели легкого и уравнений биохимического равновесия кислорода в крови и альвеолярном объеме легких. Приводится сопоставление с данными лабораторных исследований. Анализ полученных результатов показывает, что модель удовлетворительно воспроизводит динамику минутной вентиляции при гиперкапнии. Анализируются факторы, которые необходимо учесть для более точного моделирования регуляции минутной вентиляции при гипоксии.

Респираторная функция является одним из главных лимитирующих факторов организма при интенсивных физических нагрузках, характерных для спорта высших достижений. Поэтому результаты данной работы имеют значимое прикладное значения в области математического моделирования в спорте. Условия гипоксии и гиперкапнии отчасти воспроизводят тренировки в условиях высокогорья и гипоксии, целью которых является легальное повышение гемоглобина в крови у спортсменов.

Система гемостаза представляет собой одну из ключевых защитных систем организма, которая присутствует практически во всех его жидких тканях, но наиболее важна в крови. Она активируется при различных повреждениях стенки сосуда, и взаимодействие ее специализированных клеток и гуморальных систем приводит сначала к формированию гемостатического сгустка, останавливающего потерю крови, а затем к постепенному растворению этого сгустка. Образование гемостатического тромба — уникальный с точки зрения физиологии процесс, так как за время порядка минуты система гемостаза образует сложные структуры, имеющие пространственный масштаб от микрометров (в случае повреждения микрососудов или стыков между отдельными эндотелиальными клетками) до сантиметра (в случае повреждения крупных магистральных артерий). Гемостатический ответ зависит от множества скоординированных и параллельно идущих процессов, включающих адгезию тромбоцитов, их активацию, агрегацию, секрецию различных гранул, изменение формы, состава внешней части липидного бислоя, контракцию тромба и образование фибриновой сети в результате работы каскада свертывания крови. Компьютерное моделирование представляет собой мощный инструмент для исследования этой сложной системы и решения практических задач в этой области на разных уровнях организации: от внутриклеточной сигнализации в тромбоцитах, моделирования гуморальных систем свертывания крови и фибринолиза и до разработки многомасштабных моделей тромбообразования. Проблемы, связанные с компьютерным моделированием биологических процессов, можно разделить на две основные категории: отсутствие адекватного физико-математического описания имеющихся в литературе экспериментальных данных из-за сложности биологических систем (проблема отсутствия адекватной теоретической модели биологических процессов) и проблема высокой вычислительной сложности некоторых моделей, которая не позволяет применять их для исследования физиологически интересных сценариев. Здесь мы рассмотрим как некоторые принципиальные проблемы в области моделирования свертывания крови, которые до сих пор остаются нерешенными, так и прогресс в экспериментальных исследованиях гемостаза и тромбоза, ведущий к пересмотру многих ранее принятых представлений, что необходимо отразить в новых компьютерных моделях этих процессов. Особое внимание будет уделено нюансам артериального, венозного и микрососудистого тромбоза, а также проблемам фибринолиза и тромболизиса. В обзоре также кратко обсуждаются основные типы используемых математических моделей, их сложность с точки зрения вычислений, а также принципиальные вопросы, связанные с возможностью описания процессов тромбообразования в артериях.

В данной работе разработана вычислительная модель теплового состояния молочной железы с внутритканевым новообразованием. Модель базируется на модифицированном биотепловом уравнении Пеннеса и описывает пятислойную биологическую структуру, включающую кожу, жировую, железистую и мышечную ткани, а также зону опухоли. На внешней границе области моделируется конвективный теплообмен с окружающей средой, на внутренней границе задается фиксированная температура тела. Дополнительно учитывается пространственный нагрев поверхности, описываемый экспоненциально затухающим законом Бугера – Ламберта – Бера. Теплопроводность тканей и перфузия крови зависят от температуры по линейным законам, что отражает механизмы физиологической терморегуляции. Краевая задача для дифференциального уравнения в частных производных решалась численно с использованием явно-неявной конечно-разностной схемы; полученная после дискретизации система линейных алгебраических уравнений решалась методом прогонки. Численные эксперименты показали, что наличие даже небольшой опухоли приводит к локальному повышению температуры тканей на 0,5–1 ^◦C вследствие увеличения метаболической активности и снижения кровотока. Эта температурная аномалия становится выраженной при диаметре опухоли свыше 10 мм. Установлено, что глубина расположения новообразования существенно влияет на распределение температурного поля: при поверхностном залегании тепловой максимум смещается к коже, тогда как при более глубоком — формируется в железистой ткани. Эффективность гипертермического воздействия оценивалась с помощью интегрального критерия термального некроза, основанного на законе Аррениуса. Показано, что при поверхностной тепловой нагрузке около 5 кВт/м² и коэффициенте ослабления 100 м⁻¹ разрушение опухолевых тканей начинается через 2–3 минуты облучения, при этом здоровые ткани сохраняются в пределах безопасного температурного диапазона. Уменьшение коэффициента ослабления приводит к более глубокому распространению тепла и раннему повреждению железистой ткани, что сужает терапевтическое окно. Построены карты распределения температуры, времени до наступления некроза и глубины термического поражения в зависимости от мощности облучения, диаметра и положения опухоли.

При заболеваниях человека в результате бактериального заражения для наблюдения за ходом болезни используются различные характеристики организма. В настоящее время одним из таких индикаторов принимается динамика концентраций цитокинов, вырабатываемых в основном клетками иммунной системы. В организме человека и многих видов животных присутствуют эти низкомолекулярные белки. Исследование цитокинов имеет важное значение для интерпретации нарушений функциональной состоятельности иммунной системы организма, оценки степени тяжести, мониторинга эффективности проводимой терапии, прогноза течения и исхода лечения. При заболевании возникает цитокиновый отклик организма, указывающий на характеристики течения болезни. Для исследования закономерностей такой индикации проведены эксперименты на лабораторных мышах. В работе анализируются экспериментальные данные о развитии пневмонии и лечении несколькими препаратами при бактериальном заражении мышей. В качестве препаратов использовались иммуномодулирующие препараты «Ронколейкин», «Лейкинферон» и «Тинростим». Данные представлены динамикой концентраций двух видов цитокинов в легочной ткани и крови животных. Многосторонний статистический и нестатистический анализ данных позволил выявить общие закономерности изменения концентраций цитокинов в организме и связать их со свойствами лечебных препаратов. Исследуемые цитокины «Интерлейкин-10» (ИЛ-10) и «Интерферон Гамма» (ИФН$\gamma$) у зараженных мышей отклоняются от нормального уровня интактных животных, указывая на развитие заболевания. Изменения концентраций цитокинов в группах лечимых мышей сравниваются с этими показателями в группе здоровых (не зараженных) мышей и группе зараженных нелеченных особей. Сравнение делается по группам особей, так как концентрации цитокинов индивидуальны и значительно отличаются у разных особей. В этих условиях только группы особей могут указать на закономерности процессов течения болезни. Эти группы мышей наблюдались в течение двух недель. Динамика концентраций цитокинов указывает на характеристики течения болезни и эффективность применяемых лечебных препаратов. Воздействие лечебного препарата на организмы отслеживается по расположению указанных групп особей в пространстве концентраций цитокинов. В этом пространстве используется расстояние Хаусдорфа между множествами векторов концентраций цитокинов у особей, основанное на евклидовом расстоянии между элементами этих множеств. Выяснено, что препараты «Ронколейкин» и «Лейкинферон» оказывают в целом сходное между собой и отличное от препарата «Тинростим» воздействие на течение болезни.

Рассматривается одномерная трехскоростная кинетическая решеточная модель уравнения Больцмана, которая в рамках кинетической теории описывает распространение и взаимодействие частиц трех типов. Данная модель представляет собой разностную схему второго порядка для уравнений гидродинамики. Ранее было показано, что одномерная кинетическая решеточная модель уравнения Больцмана с внешней силой в пределе малых длин свободного пробега также эквивалентна одномерным уравнениям гемодинамики для эластичных сосудов, эквивалентность можно установить, используя разложение Чепмена – Энскога. Внешняя сила в модели отвечает за возможность регулировки функциональной зависимости между площадью просвета сосуда и приложенного к стенке рассматриваемого сосуда давления. Таким образом, меняя форму внешней силы, можно моделировать практически произвольные эластичные свойства стенок сосудов. В настоящей работе рассмотрены постановки физиологически интересных граничных условий для решеточных уравнений Больцмана в приложениях к задачам течения крови в сети эластичных сосудов. Разобраны следующие граничные условия: для давления и потока крови на входе сосудистой сети, условия для давления и потоков крови в точке бифуркации сосудов, условия отражения (соответствуют полной окклюзии сосуда) и поглощения волн на концах сосудов (эти условия соответствуют прохождению волны без искажений), а также условия типа RCR, представляющие собой схему, аналогичную электрическим цепям и состоящую из двух резисторов (соответствующих импедансу сосуда, на конце которого ставятся граничные условия, а также силам трения крови в микроциркуляторном русле) и одного конденсатора (описывающего эластичные свойства артериол). Проведено численное моделирование, рассмотрена задача о распространении крови в сети из трех сосудов, на входе сети ставятся условияна входящий поток крови, на концах сети ставятсяу словия типа RCR. Решения сравниваются с эталонными, в качестве которых выступают результаты численного счета на основе разностной схемы Маккормака второго порядка (без вязких членов), показано, что оба подхода дают практически идентичные результаты.

Работа посвящена построению и анализу разностных схем для системы уравнений гемодинамики, полученной осреднением уравнений гидродинамики вязкой несжимаемой жидкости по поперечному сечению сосуда. Рассматриваются модели крови как идеальной и как вязкой ньютоновской жидкости. Предложены разностные схемы, аппроксимирующие уравнения со вторым порядком по пространственной переменной. Алгоритмы расчета по построенным схемам основаны на методе расщепления по физическим процессам, в рамках которого на одном шаге по времени уравнения модели рассматриваются раздельно и последовательно. Практическая реали- зация предложенных схем приводит к последовательному решению на каждом шаге по времени двух линейных систем с трехдиагональными матрицами. Показано, что схемы являются $\rho$-устойчивыми при незначительных ограничениях на шаг по времени в случае достаточно гладких решений.

При решении задачи с известным аналитическим решением показано, что имеет место сходимость численного решения со вторым порядком по пространственной переменной в широком диапазоне значений шага сетки. При проведении вычислительных экспериментов по моделированию течения крови в модельных сосудистых системах производилось сравнение предложенных схем с такими известными явными схемами, как схема Лакса – Вендроффа, Лакса – Фридрихса и МакКормака. При решении задач показано, что результаты, полученные с помощью предложенных схем, близки к результатам расчетов, полученных по другим вычислительными схемам, в том числе построенным на основе других методов дискретизации. Показано, что в случае разных пространственных сеток время расчетов для предложенных схем значительно меньше, чем в случае явных схем, несмотря на необходимость решения на каждом шаге систем линейных уравнений. Недостатками схем является ограничение на шаг по времени в случае разрывных или сильно меняющихся решений и необходимость использования экстраполяции значений в граничных точках сосудов. В связи с этим актуальными для дальнейших исследований являются вопросы об адаптации схем расщепления к решению задач с разрывными решениями и в случаях специальных типов условий на концах сосудов.

В настоящей работе исследованы гидродинамические механизмы активации плазменного звена системы свертывания крови при числах Рейнольдса в интервале от 10 до 500. Условия активации изучены в рамках модели, предполагающей, что проницаемость сосудистых стенок по отношению к первичным активаторам системы свертывания крови возрастает с увеличением касательного напряжения. Обнаружено несколько характерных сценариев развития процессов тромбообразования. Изучено влияние изменения топологии течения на активацию внутрисосудистого свертывания крови. Установлено, что пороговая активация плазменного звена системы гемостаза в стенозированных сосудах может иметь место не только при ослаблении, но и при интенсификации кровотока. В заключительной части работы обсуждены возможные медицинские приложения полученных результатов.

Система гемостаза служит организму для экстренного восстановления целостности стенок кровеносных сосудов при их повреждении. Главные компоненты этой системы – тромбоциты (самые маленькие клетки крови) – постоянно содержатся в крови и быстро адгезируют к месту повреждения. Миграция тромбоцитов поперёк потока крови и их попадание на место адгезии определяются характером течения крови и, в частности, физическим присутствием в крови других клеток – эритроцитов. В данном обзоре рассматриваются основные закономерности этого влияния и имеющиеся в литературе математические модели миграции тромбоцитов поперёк потока крови и их адгезии к стенке сосуда, основанные на дифференциальных уравнениях в частных производных вида «конвекция-диффузия». Обсуждаются недавние достижения в данной области. Понимание механизмов указанных процессов необходимо для построения адекватных математических моделей работы гемостатической системы в условиях потока крови в норме и патологии.