Все выпуски

Репрессилятором называют первую в синтетической биологии генную регуляторную сеть, искусственно сконструированную в 2000 году. Он представляет собой замкнутую цепь из трех генетических элементов — $lacI$, $\lambda cI$ и $tetR$, — которые имеют естественное происхождение, но в такой комбинации в природе не встречаются. Промотор каждого гена контролирует следующий за ним цистрон по принципу отрицательной обратной связи, подавляя экспрессию соседнего гена. В данной работе впервые рассматривается нелинейная динамика модифицированного репрессилятора, у которого имеются запаздывания по времени во всех звеньях регуляторной цепи. Запаздывание может быть как естественным, т. е. возникать во время транскрипции/трансляции генов в силу многоступенчатого характера этих процессов, так и искусственным, т. е. специально вноситься в работу регуляторной сети с помощью методов синтетической биологии. Предполагается, что регуляция осуществляется протеинами в димерной форме. Рассмотренный репрессилятор имеет еще две важные модификации: расположение на той же плазмиде гена $gfp$, кодирующего флуоресцентный белок, а также наличие в системе накопителя для белка, кодируемого геном $tetR$. В рамках детерминистского описания методом разложения на быстрые и медленные движения получена система нелинейных дифференциальных уравнений с запаздыванием на медленном многообразии. Показано, что при определенных значениях управляющих параметров единственное состояние равновесия теряет устойчивость колебательным образом. Для симметричного репрессилятора, у которого все три гена идентичны, получено аналитическое решение для нейтральной кривой бифуркации Андронова–Хопфа. Для общего случая асимметричного репрессилятора нейтральные кривые построены численно. Показано, что асимметричный репрессилятор является более устойчивым, так как система ориентируется на поведение наиболее стабильного элемента в цепи. Изучены нелинейные динамические режимы, возникающие в репрессиляторе при увеличении надкритических значений управляющих параметров. Кроме предельного цикла, отвечающего поочередным релаксационным пульсациям белковых концентраций элементов, в системе обнаружено существование медленного многообразия, не связанного с этим циклом. Долгоживущий переходный режим, который отвечает многообразию, отражает процесс длительной синхронизации пульсаций в работе отдельных генов. Производится сравнение полученных результатов с известными из литературы экспериментальными данными. Обсуждается место предложенной в работе модели среди других теоретических моделей репрессилятора.

Изменения численности y образующихся популяций могут развиваться по нескольким динамическим сценариям. Для стремительных биологических инвазий оказывается важным фактор времени выработки реакции противодействия со стороны биотического окружения. Известны два классических эксперимента с разным завершением противоборства биологических видов. В опытах Гаузе с инфузориями вселенный хищник после кратких осцилляций полностью уничтожал свой ресурс, так его $r$-параметр для созданных условий стал избыточен. Собственная репродуктивная активность не регулировалась дополнительными факторами и в результате становилась критичной для вселенца. В экспериментах Утиды с жуками и выпущенными паразитическими осами виды сосуществовали. В ситуации, когда популяцию с высоким репродуктивным потенциалом регулируют несколько естественных врагов, могут возникать интересные динамические эффекты, наблюдавшиеся у фитофагов в вечнозеленом лесу Австралии. Паразитические перепончатокрылые, конкурируя между собой, создают для быстро размножающихся вредителей псиллид систему регуляции с запаздыванием, когда допускается быстрое увеличение локальной популяции, но не превышающее порогового значения численности вредителя. В работе предложена модель на основе дифференциального уравнения с запаздыванием, описывающая сценарий адаптационной регуляции для популяции с большим репродуктивным потенциалом при активном, но запаздывающем противодействии с пороговой регуляцией данного вновь возникшего воздействия. За кратким максимумом следует быстрое сокращение численности, но минимизация не становится критической для популяции. Показано, что усложнение функции регуляции биотического противодействия приводит к стабилизации динамики после прохождения минимума численности быстро размножающимся видом. Для гибкой системы переходные режимы «рост/кризис» ведут к поиску нового равновесия в эволюционном противостоянии.

Представлена математическая модель, описывающая динамику инфекции ВИЧ-1 в отдельно взятом лимфоузле в начальный период развития инфекции. В рамках модели инфицирование индивидуума задается неотрицательной финитной функцией, описывающей скорость поступления первоначальных вирусных частиц в лимфоузел. Уравнения модели построены с учетом следующих факторов: 1) взаимодействие вирусных частиц с наивными Т-лимфоцитами CD4+, находящимися в различных фазах клеточного цикла; 2) контактное взаимодействие между размножающимися наивными Т-лимфоцитами CD4+ и инфицированными Т-лимфоцитами CD4+, производящими вирусные частицы. Спецификой контактных межклеточных взаимодействий является образование комплексов, состоящих из пар указанных клеток. Длительности существования комплексов задаются функциями распределения на конечных промежутках времени. Модель записана в форме высокоразмерной системы нелинейных дифференциальных уравнений с запаздыванием, включая два уравнения с распределенным запаздыванием, и дополнена неотрицательными начальными данными. При отсутствии инфекции ВИЧ-1 модель сводится к четырем дифференциальным уравнениям с запаздыванием, описывающим численность наивных Т-лимфоцитов CD4+ в различных фазах клеточного цикла. Показана глобальная разрешимость модели (существование и единственность решения на полуоси) и установлена неотрицательность компонент решения. Для проведения вычислительных экспериментов с моделью разработан алгоритм численного решения используемой системы дифференциальных уравнений на основе полунеявной схемы Эйлера для случая равномерного распределения длительностей существования комплексов. Представлены результаты вычислительных экспериментов, направленных на приближение численного решения модели к описанию кинетики развития инфекции ВИЧ-1 в ее острой фазе, включая фазу эклипса. В качестве наблюдаемой использована переменная, описывающая количество вирусных частиц на один миллилитр крови на 10–12-е сутки после начала острой инфекции. Численно исследована динамика наблюдаемой переменной в зависимости от вариации параметров модели, отражающих закономерности формирования комплексов и образования клеток, производящих вирусные частицы. Показана возможность затухания инфекции ВИЧ-1 в лимфоузле при определенных значениях некоторых из параметров модели.