Все выпуски

Функциональное моделирование процессов свертывания крови, в частности возникновения фибрин–полимерных сгустков, имеет большое значение для прикладных вопросов медицинской биофизики. Несмотря на некоторые неточности в математических моделях, качественные результаты представляют огромный интерес для экспериментаторов как средство анализа возможных вариантов развития их работ. При достижении хорошего количественного совпадения с экспериментальными результатами такие модели могут быть использованы для технологических применений. Целью данной работы является моделирование процесса многоступенчатой полимеризации фибрина и сопряженного с ними золь-гель-перехода — возникновения фибрин-полимерной сетки в точечной системе. Для программной реализации и численных экспериментов используется неявный метод Розенброка второго порядка с комплексными коэффициентами (CROS). В работе представлены результаты моделирования и проведен анализ чувствительности численных решений к коэффициентам математической модели методами вариации. Показано, что в физиологическом диапазоне параметров констант модели существует лаг-период 20 секунд между началом реакции и возникновением зародышей фибрин-полимерной сетки, что хорошо соответствует экспериментальным наблюдениям подобных систем. Показана возможность появления нескольких $(n = 1–3)$ последовательных золь-гель-переходов. Такое необычное поведение системы является прямым следствием наличия нескольких фаз в процессе полимеризации фибрина. На последнем этапе раствор олигомеров фибрина длины 10 может достичь полуразбавленного состояния. Это, в свою очередь, приведет к исключительно быстрой кинетике формирования фибрин-полимерной сетки, управляемой вращательной диффузией олигомеров. Если же состояние полуразбавленного раствора не достигается, то образование фибрин-полимерной сетки контролируется трансляционной диффузией, которая является существенно более медленным процессом. Такой дуализм в процессе золь-гель-перехода привел к необходимости введения функции переключения в уравнения для кинетики образования фибрин-полимера. Ситуация с последовательными золь-гель-переходами соответствует экспериментальным системам, где вследствие физических процессов, таких как пресипитация, фибрин-полимерная сетка может быть быстро удалена из объема.

В случае повреждения сосуда или контакта плазмы крови с чужеродной поверхностью запускается цепь химических реакций (каскад свертывания), ведущая к формированию кровяного сгустка (тромба), основу которого составляют волокна фибрина. Ключевым компонентом каскада свертывания крови является фермент тромбин, катализирующий образование фибрина из фибриногена. Распределение концентрации тромбина определяет пространственно-временную динамику формирования кровяного сгустка. Контактный путь активации системы свертывания запускает реакцию образования тромбина в ответ на контакт с отрицательно заряженной поверхностью. Если концентрация тромбина, произведенного на этом этапе, достаточно велика, дальнейшее образование тромбина идет за счет положительных обратных связей каскада свертывания. В результате тромбин распространяется в плазме, что приводит к расщеплению фибриногена и формированию тромба. Профиль концентрации и скорость распространения тромбина в плазме постоянны и не зависят от того, как было активировано свертывание.

Подобное поведение системы свертывания хорошо описывается решениями типа бегущей волны в системе уравнений «реакция – диффузия» на концентрации факторов крови, принимающих участие в каскаде свертывания. В настоящей работе проводится подробный анализма тематической модели, описывающей основные реакции каскада свертывания. Формулируются необходимые и достаточные условия существования решений системы типа бегущей волны. Для рассмотренной модели существование таких решений является эквивалентным существованию волновых решений упрощенной модели, полученной с помощью квазистационарного приближения и состоящей из одного уравнения, описывающего динамику концентрации тромбина.

Упрощенная модель также позволяет нам получить аналитические оценки скорости распространения волны тромбина в рассматриваемых моделях. Скорость бегущей волны для одного уравнения была оценена с использованием метода узкой зоны реакции и с помощью кусочно-линейного приближения. Полученные формулы дают хорошее приближение скорости распространения волны тромбина как в упрощенной, так и в исходной модели.

Рассматривается возможность численного 3D-моделирования образования тромбов.

Известные детальные математические модели формирования тромбов включают в себя большое число уравнений. Для совмещения таких подробных математических моделей с гидродинамическими кодами для моделирования роста тромбов в кровотоке необходимы значительные вычислительные ресурсы. Разумной альтернативой представляется использование редуцированных математических моделей. В настоящей работе описаны две математические модели, основанные на редуцированной математической модели производства тромбина.

Первая модель описывает рост тромбоцитарного тромба в крупном сосуде (артерии). Течения в артериях существенно нестационарные, для артерий характерны пульсовые волны. Скорость течения крови в них велика по сравнению с венозным деревом. Редуцированная модель производства тромбина и тромбообразования в артериях относительно проста. Показано, что процессы производства тромбина хорошо описываются приближением нулевого порядка.

Для вен характерны более низкие скорости, меньшие градиенты и, как следствие, меньшие значения напряжений сдвига. Для моделирования производства тромбина в венах необходимо решать более сложную систему уравнений, учитывающую все нелинейные слагаемые в правых частях.

Моделирование проводится в индустриальном программном комплексе (ПК) FlowVision.

Проведенные тестовые расчеты показали адекватность редуцированных моделей производства тромбина и тромбообразования. В частности, расчеты демонстрируют формирование зоны возвратного течения за тромбом. За счет формирования такой зоны происходит медленный рост тромба в направлении вниз по потоку. В наветренной части тромба концентрация активных тромбоцитов мала, соответственно, рост тромба в направлении вверх по потоку незначителен.

При учете изменения течения в процессе сердечного цикла рост тромба происходит гораздо медленнее, чем при задании осредненных (по сердечному циклу) условий. Тромбин и активированные тромбоциты, наработанные во время диастолы, быстро уносятся потоком крови во время систолы. Заметный эффект оказывает учет неньютоновской реологии крови.

Изучен переход от α-структур к β-структурам под воздействием внешнего механического поля в молекуле фибрина, содержащей суперспирали, и разрешен ландшафт энергии. Проведено детальное теоретическое моделирование отдельных этапов процесса растяжения суперспирального фрагмента. На графиках зависимости силы (F) от растяжения молекулы (X) для тандема из двух симметричных суперспиралей фибрина (длина каждой ∼17 нм) видны три режима механического поведения: (1) линейный (упругий) режим, в котором суперспирали ведут себя как энтропийная пружина (F<100−125 пН и X<7−8 нм), (2) вязкий (пластичный) режим, в котором сила сопротивления молекулы не меняется с увеличением растяжения (F≈150 пН и X≈10−35 нм) и (3) нелинейный режим зависимости F от X (F>175−200 пН и X>40−50 нм). В линейном режиме суперспирали раскручиваются на угол в 2π радиан, но структурные изменения на уровне вторичной структуры не происходят. Вязкий режим сопровождается фазовым переходом от тройных α-спиралей к параллельным β-листам, в результате которого изменяется вторичная структура. Критическое растяжение α-спиралей составляет 0.25 нм на один виток, а характерное изменение энергии — 4.9 ккал/моль. Также были подсчитаны связанные с фазовым переходом изменения во внутренней энергии Δu, энтропии Δs и механической емкости c_f из расчета на один виток α-спирали. Подобное динамическое поведение α-спиралей при растяжении белковых филаментов может являться универсальным механизмом регуляции фибриллярных α-спиральных белков в ответ на внешнее силовое воздействие, возникающее в результате действия биологических сил.