Все выпуски

Бистабильность обнаруживается во множестве прикладных и теоретических исследований биологических систем (популяций, сообществ). В простейшем случае бистабильность проявляется в сосуществовании двух альтернативных устойчивых состояний равновесия системы, выбор между которыми зависит от начальных условий. Наличие бистабильности в простых моделях может привести к появлению квадростабильности при усложнении моделей, например при учете генетической, возрастной и пространственной структуры. Это обнаруживается в разных моделях и весьма разных содержательных задачах и, как правило, приводит к весьма интересным, часто контринтуитивным выводам. Обзору таких ситуаций посвящена данная работа. В ней рассмотрены бифуркации, приводящие к би- и квадростабильности в математических моделях следующих биологических объектов: система двух миграционно связанных популяций, находящихся под действием естественного отбора, все генетическое разнообразие которых представлено единственным диаллельным локусом с существенной разницей в приспособленностях для гомо- и гетерозигот; система двух миграционно связанных лимитированных популяций, описываемых моделью Базыкина или моделью Рикера; популяция с двумя стадиями развития и плотностно-зависимой регуляцией рождаемости, которая либо определяется только плотностью, либо дополнительно зависит от генетической структуры смежных поколений. Обнаружено, что все перечисленные модели имеют схожие сценарии рождения состояний равновесий, которые соответствуют формированию пространственно-временной неоднородности либо дифференциации особей разных поколений по признакам (первичной генетической дивергенции). Показано, что такая неоднородность является следствием локальной бистабильности и появляется в результате комбинации бифуркации вил (удвоения периода) и седло-узловой бифуркации.

Bistability is a fundamental property of nonlinear systems and is found in many applied and theoretical studies of biological systems (populations and communities). In the simplest case it is expressed in the coexistence of diametrically opposed alternative stable equilibrium states of the system, and which of them will be achieved depends on the initial conditions. Bistability in simple models can lead to quad-stability as models become more complex, for example, when adding genetic, age and spatial structure. This occurs in different models from completely different subject area and leads to very interesting, often counterintuitive conclusions. In this article, we review such situations. The paper deals with bifurcations leading to bi- and quad-stability in mathematical models of the following biological objects. The first one is the system of two populations coupled by migration and under the action of natural selection, in which all genetic diversity is associated with a single diallelic locus with a significant difference in fitness for homo- and heterozygotes. The second is the system of two limited populations described by the Bazykin model or the Ricker model and coupled by migration. The third is a population with two age stages and density-dependent regulation of birth rate which is determined either only by population density, or additionally depends on the genetic structure of adjacent generations. We found that all these models have similar scenarios for the birth of equilibrium states that correspond to the formation of spatiotemporal inhomogeneity or to the differentiation by phenotypes of individuals from different age stages. Such inhomogeneity is a consequence of local bistability and appears as a result of a combination of pitchfork bifurcation (period doubling) and saddle-node bifurcation.

В работе предложена новая модель циркадианных колебаний нейроспоры, которая описывает пространственно-временную динамику белков, ответственных за механизм биоритмов. Модель основывается на нелинейном взаимодействии белков FRQ и WCC, кодируемых генами frequency и white collar, и включает в себя как положительную, так и отрицательную петлю обратной связи. Главным элементом механизма колебаний является эффект запаздывания в биохимических реакциях транскрипции генов. Показано, что модель воспроизводит такие свойства циркадианных колебаний нейроспоры как захват частоты под действием внешнего периодического освещения, сброс фазы биоритмов при воздействии импульса света, устойчивость механизма колебаний по отношению к случайным флуктуациям и т. д. Исследованы волновые структуры, возникающие в ходе пространственной эволюции системы. Показано, что волны синхронизации биоритмов среды возникают под воздействием базального транскрипционного фактора.

We derive a new model of circadian oscillations in Neurospora crassa, which is suitable to analyze both temporal and spatial dynamics of proteins responsible for mechanism of rythms. The model is based on the non-linear interplay between proteins FRQ and WCC which are products of transcription of frequency and white collar genes forming a feedback loop comprised both positive and negative elements. The main component of oscillations mechanism is supposed to be time-delay in biochemical reactions of transcription. We show that the model accounts for various features observed in Neurospora’s experiments such as entrainment by light cycles, phase shift under light pulse, robustness to action of fluctuations and so on. Wave patterns excited during spatial development of the system are studied. It is shown that the wave of synchronization of biorythms arises under basal transcription factors.

В работе рассматривается возбуждение колебаний в стохастических генных системах с запаздывающей обратной связью в процессах транскрипции. Колебания возникают из-за взаимодействия шума и запаздывания даже при значениях параметров, когда детерминистское описание предсказывает стационарное поведение. Эффект наиболее ярко проявляет себя, когда количество степеней свободы у системы невелико и роль флуктуаций становится принципиальной. Получено аналитическое решение мастер-уравнения. Приводятся результаты численного моделирования.

We study excitation of oscillations in the stochastic gene systems with time-delayed feedback loop during transcription. The oscillations arise due to interaction noise and time delay even when deterministic counterpart of the system exhibits stationary behaviour. This effect becomes important when degree-of-freedom of a system is not high, and role of fluctuations becomes principal. The analytical solution of master-equation is obtained. The results of numerical simulations are presented.

Репрессилятором называют первую в синтетической биологии генную регуляторную сеть, искусственно сконструированную в 2000 году. Он представляет собой замкнутую цепь из трех генетических элементов — $lacI$, $\lambda cI$ и $tetR$, — которые имеют естественное происхождение, но в такой комбинации в природе не встречаются. Промотор каждого гена контролирует следующий за ним цистрон по принципу отрицательной обратной связи, подавляя экспрессию соседнего гена. В данной работе впервые рассматривается нелинейная динамика модифицированного репрессилятора, у которого имеются запаздывания по времени во всех звеньях регуляторной цепи. Запаздывание может быть как естественным, т. е. возникать во время транскрипции/трансляции генов в силу многоступенчатого характера этих процессов, так и искусственным, т. е. специально вноситься в работу регуляторной сети с помощью методов синтетической биологии. Предполагается, что регуляция осуществляется протеинами в димерной форме. Рассмотренный репрессилятор имеет еще две важные модификации: расположение на той же плазмиде гена $gfp$, кодирующего флуоресцентный белок, а также наличие в системе накопителя для белка, кодируемого геном $tetR$. В рамках детерминистского описания методом разложения на быстрые и медленные движения получена система нелинейных дифференциальных уравнений с запаздыванием на медленном многообразии. Показано, что при определенных значениях управляющих параметров единственное состояние равновесия теряет устойчивость колебательным образом. Для симметричного репрессилятора, у которого все три гена идентичны, получено аналитическое решение для нейтральной кривой бифуркации Андронова–Хопфа. Для общего случая асимметричного репрессилятора нейтральные кривые построены численно. Показано, что асимметричный репрессилятор является более устойчивым, так как система ориентируется на поведение наиболее стабильного элемента в цепи. Изучены нелинейные динамические режимы, возникающие в репрессиляторе при увеличении надкритических значений управляющих параметров. Кроме предельного цикла, отвечающего поочередным релаксационным пульсациям белковых концентраций элементов, в системе обнаружено существование медленного многообразия, не связанного с этим циклом. Долгоживущий переходный режим, который отвечает многообразию, отражает процесс длительной синхронизации пульсаций в работе отдельных генов. Производится сравнение полученных результатов с известными из литературы экспериментальными данными. Обсуждается место предложенной в работе модели среди других теоретических моделей репрессилятора.

The repressor is the first genetic regulatory network in synthetic biology, which was artificially constructed in 2000. It is a closed network of three genetic elements — $lacI$, $\lambda cI$ and $tetR$, — which have a natural origin, but are not found in nature in such a combination. The promoter of each of the three genes controls the next cistron via the negative feedback, suppressing the expression of the neighboring gene. In this paper, the nonlinear dynamics of a modified repressilator, which has time delays in all parts of the regulatory network, has been studied for the first time. Delay can be both natural, i.e. arises during the transcription/translation of genes due to the multistage nature of these processes, and artificial, i.e. specially to be introduced into the work of the regulatory network using synthetic biology technologies. It is assumed that the regulation is carried out by proteins being in a dimeric form. The considered repressilator has two more important modifications: the location on the same plasmid of the gene $gfp$, which codes for the fluorescent protein, and also the presence in the system of a DNA sponge. In the paper, the nonlinear dynamics has been considered within the framework of the deterministic description. By applying the method of decomposition into fast and slow motions, the set of nonlinear differential equations with delay on a slow manifold has been obtained. It is shown that there exists a single equilibrium state which loses its stability in an oscillatory manner at certain values of the control parameters. For a symmetric repressilator, in which all three genes are identical, an analytical solution for the neutral Andronov–Hopf bifurcation curve has been obtained. For the general case of an asymmetric repressilator, neutral curves are found numerically. It is shown that the asymmetric repressor generally is more stable, since the system is oriented to the behavior of the most stable element in the network. Nonlinear dynamic regimes arising in a repressilator with increase of the parameters are studied in detail. It was found that there exists a limit cycle corresponding to relaxation oscillations of protein concentrations. In addition to the limit cycle, we found the slow manifold not associated with above cycle. This is the long-lived transitional regime, which reflects the process of long-term synchronization of pulsations in the work of individual genes. The obtained results are compared with the experimental data known from the literature. The place of the model proposed in the present work among other theoretical models of the repressilator is discussed.

Даже беглый взгляд на впечатляющее множество современных работ по математическому моделированию популяционной динамики позволяет заключить, что основной интерес авторов сосредоточен вокруг двух-трех ключевых направлений исследований, связанных с описанием и анализом динамики, либо отдельных структурированных популяций, либо систем однородных популяций, взаимодействующих между собой в экологическом сообществе или (и) в физическом пространстве. В рамках данной работы приводится обзор и систематизируются научные исследования и результаты, полученные на сегодняшний день в ходе развития идей и подходов математического моделирования динамики структурированных и взаимодействующих популяций. В вопросах моделирования динамики численности изолированных популяций описана эволюция научных идей по пути усложнения моделей — от классической модели Мальтуса до современных моделей, учитывающих множество факторов, влияющих на популяционную динамику. В частности, рассматриваются динамические эффекты, к которым приводит учет экологической емкости среды, плотностно-зависимая регуляция, эффект Олли, усложнение возрастной и стадийной структуры. Особое внимание уделяется вопросам мультистабильности популяционной динамики. Кроме того, представлены исследования, в которых анализируется влияние промыслового изъятия на динамику структурированных популяций и возникновение эффекта гидры. Отдельно рассмотрены вопросы возникновения и развития пространственных диссипативных структур в пространственно разобщенных популяциях и сообществах, связанных миграциями. Здесь особое внимание уделяется вопросам частотной и фазовой мультистабильности популяционной динамики, а также возникновению пространственных кластеров. В ходе систематизации и обзора задач, посвященных моделированию динамики взаимодействующих популяций, основное внимание уделяется сообществу «хищник–жертва». Представлены ключевые идеологические подходы, применяемые в современной математической биологии при моделировании систем типа «хищник–жертва», в том числе с учетом структуры сообщества и промыслового изъятия. Кратко освещены вопросы возникновения и сохранения мозаичной структуры в пространственно распределенных и миграционно связанных сообществах.

The review and systematization of current papers on the mathematical modeling of population dynamics allow us to conclude the key interests of authors are two or three main research lines related to the description and analysis of the dynamics of both local structured populations and systems of interacting homogeneous populations as ecological community in physical space. The paper reviews and systematizes scientific studies and results obtained within the framework of dynamics of structured and interacting populations to date. The paper describes the scientific idea progress in the direction of complicating models from the classical Malthus model to the modern models with various factors affecting population dynamics in the issues dealing with modeling the local population size dynamics. In particular, they consider the dynamic effects that arise as a result of taking into account the environmental capacity, density-dependent regulation, the Allee effect, complexity of an age and a stage structures. Particular attention is paid to the multistability of population dynamics. In addition, studies analyzing harvest effect on structured population dynamics and an appearance of the hydra effect are presented. The studies dealing with an appearance and development of spatial dissipative structures in both spatially separated populations and communities with migrations are discussed. Here, special attention is also paid to the frequency and phase multistability of population dynamics, as well as to an appearance of spatial clusters. During the systematization and review of articles on modeling the interacting population dynamics, the focus is on the “prey–predator” community. The key idea and approaches used in current mathematical biology to model a “prey–predator” system with community structure and harvesting are presented. The problems of an appearance and stability of the mosaic structure in communities distributed spatially and coupled by migration are also briefly discussed.

В статье представлен обзор недавних работ по гибридным дискретно-непрерывным моделям в динамике клеточных популяций. В этих моделях, широко используемых в биологическом моделировании, клетки рассматриваются как отдельные объекты, которые могут делиться, умирать, дифференцироваться и двигаться под воздействием внешних сил. В простейшем представлении клетки рассматриваются как мягкие сферы, их движение описывается вторым законом Ньютона для их центров. В более полном представлении могут учитываться геометрия и структура клеток. Судьба клеток определяется концентрациями внутриклеточных веществ и различных веществ во внеклеточном матриксе, таких как питательные вещества, гормоны, факторы роста. Внутриклеточные регуляторные сети описываются обыкновенными дифференциальными уравнениями, а внеклеточные концентрации — уравнениями в частных производных. Мы проиллюстрируем применение этого подхода некоторыми примерами, в том числе бактериальными филаметами и ростом раковойоп ухоли. Далее будут приведены более детальные исследования эритропоэза и иммунного ответа. Эритроциты произодятся в костном мозге в небольших структурах, называемых эритробластными островками. Каждыйо стровок образован центральным макрофагом, окруженным эритроидными предшественниками на разных стадиях зрелости. Их выбор между самообновлением, дифференцировкойи апоптозом определяется регуляцией ERK/Fas и фактором роста, производимым макрофагами. Нормальное функционирование эритропоэза может быть нарушено развитием множественной миеломы, злокачественного заболевания крови, которое приводит к разрушению эритробластических островков и к развитию анемии. Последняя часть работы посвящена применению гибридных моделей для изучения иммунного ответа и развития вируснойинф екции. Представлена двухмасштабная модель, включающая лимфатическийу зел и другие ткани организма, включая кровеносную систему.

The paper presents a review of recent developments of hybrid discrete-continuous models in cell population dynamics. Such models are widely used in the biological modelling. Cells are considered as individual objects which can divide, die by apoptosis, differentiate and move under external forces. In the simplest representation cells are considered as soft spheres, and their motion is described by Newton’s second law for their centers. In a more complete representation, cell geometry and structure can be taken into account. Cell fate is determined by concentrations of intra-cellular substances and by various substances in the extracellular matrix, such as nutrients, hormones, growth factors. Intra-cellular regulatory networks are described by ordinary differential equations while extracellular species by partial differential equations. We illustrate the application of this approach with some examples including bacteria filament and tumor growth. These examples are followed by more detailed studies of erythropoiesis and immune response. Erythrocytes are produced in the bone marrow in small cellular units called erythroblastic islands. Each island is formed by a central macrophage surrounded by erythroid progenitors in different stages of maturity. Their choice between self-renewal, differentiation and apoptosis is determined by the ERK/Fas regulation and by a growth factor produced by the macrophage. Normal functioning of erythropoiesis can be compromised by the development of multiple myeloma, a malignant blood disorder which leads to a destruction of erythroblastic islands and to sever anemia. The last part of the work is devoted to the applications of hybrid models to study immune response and the development of viral infection. A two-scale model describing processes in a lymph node and other organs including the blood compartment is presented.

В данной работе мы разрабатываем модель иммунного ответа на респираторные вирусные инфекции с учетом некоторых особенностей инфекции SARS-CoV-2. Модель представляет из себя систему обыкновенных дифференциальных уравнений для концентраций эпителиальных клеток, иммунных клеток, вируса и воспалительных цитокинов. Анализ существования и устойчивости стационарных точек дополняется численным моделированием с целью изучения динамики решений. Поведение решений характеризуется большим ростом концентрации вируса, наблюдаемым для острых респираторных вирусных инфекций.

На первом этапе мы изучаем врожденный иммунный ответ, основанный на защитных свойствах интерферона, производимого инфицированными вирусом клетками. С другой стороны, вирусная инфекция подавляет выработку интерферона. Их конкуренция может привести к бистабильности системы с разными режимами развития инфекции с высокой или низкой интенсивностью. В случае острого протекания заболевания и существенного роста концентрации вируса инкубационный период и максимальная вирусная нагрузка зависят от исходной вирусной нагрузки и параметров иммунного ответа. В частности, увеличение исходной вирусной нагрузки приводит к сокращению инкубационного периода и увеличению максимальной вирусной нагрузки.

Для изучения возникновения и динамики цитокинового шторма в модель вводится уравнение для концентрации провоспалительных цитокинов, производимых клетками врожденного иммунного ответа. В зависимости от параметров система может оставаться в режиме с относительно низким уровнем провосполительных цитокинов, наблюдаемым для обычного протекания вирусных инфекций, или за счет положительной обратной связи между воспалением и иммунными клетками перейти в режим цитокинового шторма, характеризующегося избыточным производством провоспалительных цитокинов. При этом цитокиновый шторм, вызванный вирусной инфекцией, может продолжаться и после ее окончания. Кроме того, гибель клеток, инициируемая провосполительными цитокинами (апоптоз), может стимулировать переход к цитокиновому шторму. Однако апоптоз в отдельности от врожденного иммунного ответа не может инициировать или поддерживать протекание цитокинового шторма. Предположения модели и полученные результаты находятся в качественном согласии с экпериментальными и клиническими данными.

In this work, we develop a model of the immune response to respiratory viral infections taking into account some particular properties of the SARS-CoV-2 infection. The model represents a system of ordinary differential equations for the concentrations of epithelial cells, immune cells, virus and inflammatory cytokines. Conventional analysis of the existence and stability of stationary points is completed by numerical simulations in order to study dynamics of solutions. Behavior of solutions is characterized by large peaks of virus concentration specific for acute respiratory viral infections.

At the first stage, we study the innate immune response based on the protective properties of interferon secreted by virus-infected cells. On the other hand, viral infection down-regulates interferon production. Their competition can lead to the bistability of the system with different regimes of infection progression with high or low intensity. In the case of infection outbreak, the incubation period and the maximal viral load depend on the initial viral load and the parameters of the immune response. In particular, increase of the initial viral load leads to shorter incubation period and higher maximal viral load.

In order to study the emergence and dynamics of cytokine storm, we consider proinflammatory cytokines produced by cells of the innate immune response. Depending on parameters of the model, the system can remain in the normal inflammatory state specific for viral infections or, due to positive feedback between inflammation and immune cells, pass to cytokine storm characterized by excessive production of proinflammatory cytokines. Furthermore, inflammatory cell death can stimulate transition to cytokine storm. However, it cannot sustain it by itself without the innate immune response. Assumptions of the model and obtained results are in qualitative agreement with the experimental and clinical data.

Актин — консервативный структурный белок, который экспрессируется в клетках всех эукариот. При полимеризации он образует длинные нити фибриллярного актина, или F-актина, которые участвуют в формировании цитоскелета, в мышечном сокращении и его регуляции, а также во многих других процессах. Динамические и механические свойства актина важны для взаимодействия с другими белками и реализации его многочисленных функций в клетке. Мы провели молекулярно-динамические (МД) расчеты сегмента актиновой нити, состоящего из 24 мономеров, в отсутствие и в присутствии MgADP, с явным учетом растворителя и при физиологи- ческой ионной силе при 300 К длительностью 204,8 нс в силовых полях AMBER99SB-ILDN и CHARMM36 в программной среде GROMACS, используя в качестве исходной структуры современные структурные модели, полученные методом криоэлектронной микроскопии высокого разрешения. МД-расчеты показали, что стационарный режим флуктуаций структуры длинного сегмента F-актина вырабатывается через 80–100 нс после начала МД-траектории. По результатам МД-расчетов оценили основные параметры спирали актина и ее изгибную, продольную и торсионную жесткости, используя участок расчетной модели, достаточно далеко отстоящий от ее концов. Оцененные значения шага (2,72–2,75 нм) и угла (165–168^◦) спирали F-актина, его изгибной (2,8–4,7 · 10⁻²⁶ Н · м²), продольной (36–47 · 10⁻⁹ Н) и торсионной (2,6–3,1 · 10⁻²⁶ Н · м²) жесткости хорошо согласуются с результатами наиболее надежных экспериментов. Результаты МД-расчетов показали, что современные структурные модели F-актина позволяют достаточно аккуратно описать его динамику и механические свойства при условии использования расчет- ных моделей, содержащих достаточно большое количество мономеров, современных силовых полей и относительно длинных МД-траекторий. Включение в МД-модели белков-партнеров актина, в частности тропомиозина и тропонина, может помочь понять молекулярные механизмы таких важных процессов, как регуляция мышечного сокращения.

Actin is a conserved structural protein that is expressed in all eukaryotic cells. When polymerized, it forms long filaments of fibrillar actin, or F-actin, which are involved in the formation of the cytoskeleton, in muscle contraction and its regulation, and in many other processes. The dynamic and mechanical properties of actin are important for interaction with other proteins and the realization of its numerous functions in the cell. We performed 204.8 ns long molecular dynamics (MD) simulations of an actin filament segment consisting of 24 monomers in the absence and the presence of MgADP at 300 K in the presence of a solvent and at physiological ionic strength using the AMBER99SBILDN and CHARMM36 force fields in the GROMACS software environment, using modern structural models as the initial structure obtained by high-resolution cryoelectron microscopy. MD calculations have shown that the stationary regime of fluctuations in the structure of the F-actin long segment is developed 80–100 ns after the start of the MD trajectory. Based on the results of MD calculations, the main parameters of the actin helix and its bending, longitudinal, and torsional stiffness were estimated using a section of the calculation model that is far enough away from its ends. The estimated subunit axial (2.72–2.75 nm) and angular (165–168^◦) translation of the F-actin helix, its bending (2.8–4.7 · 10⁻²⁶ N·m²), longitudinal (36–47·10⁻⁹ N), and torsional (2.6–3.1·10⁻²⁶ N·m²) stiffness are in good agreement with the results of the most reliable experiments. The results of MD calculations have shown that modern structural models of F-actin make it possible to accurately describe its dynamics and mechanical properties, provided that computational models contain a sufficiently large number of monomers, modern force fields, and relatively long MD trajectories are used. The inclusion of actin partner proteins, in particular, tropomyosin and troponin, in the MD model can help to understand the molecular mechanisms of such important processes as the regulation of muscle contraction.

Развитие вирусной инфекции в организме представляет собой сложный процесс, зависящий от конкуренции между размножением вируса в клетках организма-хозяина и иммунным ответом. В данной работе для исследования различных режимов развития инфекции мы анализируем общую математическую модель иммунного ответа организма на вирусную инфекцию. Модель представляет собой систему из двух обыкновенных дифференциальных уравнений, описывающих изменение обезразмеренных концентраций вируса и иммунных клеток. Скорость пролиферации иммунных клеток представлена колоколообразной функцией концентрации вируса. Эта функция возрастает при малых концентрациях вируса, описывая антиген-стимулированную клональную экспансию иммунных клеток, и снижается при достаточно высоких концентрациях вируса, описывая подавление пролиферации иммунных клеток инфекцией. В зависимости от вирулентности вируса, силы иммунного ответа и начальной вирусной нагрузки, модель предсказывает несколько сценариев: (а) инфекция может быть полностью устранена, (б) она может оставаться на низком уровне при высокой концентрации иммунных клеток; (в) иммунная система может быть существенно истощена или (г) полностью истощена, что сопровождается (в, г) высокой концентрацией вируса. Анализ модели показывает, что концентрация вируса может колебаться по мере постепенного приближения к своему равновесному значению. Рассматриваемая модель может быть получена при редукции более общей модели — с дополнительным уравнением для общей вирусной нагрузки, в предположении, что общая вирусная нагрузка является быстрой переменной. В случае медленной кинетики общей вирусной нагрузки следует использовать указанную более общую модель.

The development of a viral infection in the organism is a complex process which depends on the competition race between virus replication in the host cells and the immune response. To study different regimes of infection progression, we analyze the general mathematical model of immune response to viral infection. The model consists of two ODEs for virus and immune cells non-dimensionalized concentrations. The proliferation rate of immune cells in the model is represented by a bell-shaped function of the virus concentration. This function increases for small virus concentrations describing the antigen-stimulated clonal expansion of immune cells, and decreases for sufficiently high virus concentrations describing down-regulation of immune cells proliferation by the infection. Depending on the virus virulence, strength of the immune response, and the initial viral load, the model predicts several scenarios: (a) infection can be completely eliminated, (b) it can remain at a low level while the concentration of immune cells is high; (c) immune cells can be essentially exhausted, or (d) completely exhausted, which is accompanied (c, d) by high virus concentration. The analysis of the model shows that virus concentration can oscillate as it gradually converges to its equilibrium value. We show that the considered model can be obtained by the reduction of a more general model with an additional equation for the total viral load provided that this equation is fast. In the case of slow kinetics of the total viral load, this more general model should be used.

Построена молекулярная модель взаимодействия фикобилисомыс ОСР, белком-тушителем, регулирующим передачу энергии от фикобилисом к фотосистемам в пигментном аппарате цианобактерий. Полученная модель не требует нарушения известной по рентгеноструктурным данным пространственной структуры взаимодействующих белков, а также позволяет удовлетворительно описать процесс переноса энергии к ОСР от фикобилисомы. Методом MM–PBSA рассчитана свободная энергия образования комплекса. Показано, что свободная энергия имеет величину не более нескольких десятков кДж/моль, что хорошо согласуется с наблюдаемой в эксперименте небольшой устойчивостью комплекса. Показано, что удельная свободная энергия взаимодействия рассматриваемых в модели весьма гидрофильных белков друг с другом примерно в два раза превышает удельную энергию их взаимодействия с водой, что свидетельствует о высокой комплементарности контактирующих белковых поверхностей и является сильным аргументом в пользу предложенной модели.

A molecular model of phicobilisome complex with a quenching protein OCP which regulates the energy transfer from phicobilisome to photosystem in photosynthetic apparatus of cyanobacteria has been developed. In the model obtained a well known spatial structure of interacting proteins remains intact and also the energy transfer from phycobilisome to OCP with reasonable rates is possible. Free energy of complex formation was calculated using MM–PBSA approach. By the order of magnitude this energy is about tens of kJ/mole. This value correlates well with experimental observed low stability of this complex. The specific surface energy of interaction between hydrophylic phicobilisome and OCP is twice larger than specific surface energy of their interaction with water. This reflects a high molecular complementary of interacting protein surfaces and is a strong pro argument for proposed model.