Все выпуски

Представлены результаты численных исследований распространения пульсирующей волны детонации с использованием ENO-схем с порядками аппроксимации с первого по четвертый включительно. Результаты, полученные с использованием схем различного порядка аппроксимации, показывают, что характер распространения детонационной волны в ацетилено-воздушной смеси как качественно, так и количественно соответствует аналитическим оценкам. Для водородно-воздушной смеси ни для какой из рассмотренных схем не удалось получить устойчивое распространение волны. Наблюдается переход от регулярного распространения к маргинальному с последующим затуханием волны детонации.

The results of the numerical investigations of pulsating detonation wave propagation using the ENO-schemes with the approximation orders from the first to the fourth inclusively are presented. The results obtained with the use of the schemes of different approximation orders demonstrate that the pattern of detonation wave propagation in acetylene-air mixture corresponds to the analytical estimates both qualitatively and quantitatively. For the hydrogen-air mixture none of the schemes concerned provides the stable detonation wave propagation. The transition from the regular mode to the marginal one with the subsequent detonation breakup is observed.

В данной статье рассмотрены особенности численных решений некоторых задач для кноидальных волн, которые являются периодическими решениями классического уравнения Кортевега – де Фриза типа бегущей волны. Точные решения, описывающие эти волны, получены путемс ведения автоволновым приближением уравнения Кортевега – де Фриза к обыкновенным дифференциальным уравнениям сначала третьего, затем второго и, наконец, первого порядков. Обращение к числовому примеру показывает, что полученные такимо бразом обыкновенные дифференциальные уравнения не являются равносильными. Сформулированная и доказанная в настоящей статье теорема и замечание к ней показывают, что множество решений уравнения третьего порядка самое широкое и в качестве подмножеств включает в себя множества решений уравнений первого и второго порядков, которые в свою очередь равносильными не являются. Полученное автоволновым приближением обыкновенное дифференциальное уравнение первого порядка является источником для нахождения точных формул для описания кноидальной волны (периодического решения) и солитона (уединенной волны). Несмотря на это, с вычислительной точки зрения это уравнение является самым неудобным. Для этого уравнения не выполняется условие Липшица по искомой функции в окрестности постоянных решений. Отсюда теорема о существовании и единственности решения задачи Коши для обыкновенного дифференциального уравнения первого порядка не является справедливой. В частности, в стационарных точках нарушается единственность решения задачи Коши. Поэтому для обыкновенного дифференциального уравнения первого порядка, полученного из уравнения Кортевега – де Фриза, и в случае кноидальной волны, и в случае солитона задачу Коши нельзя ставить в точках экстремума. Начальное условие может быть поставлено лишь в точке убывания или роста, а отрезок численного решения необходимо выбрать так, чтобы он лежал между соседними точками экстремума. Но для уравнений второго и третьего порядков начальные условия можно ставить как в точках убывания или роста, так и в точках экстремума. При этом отрезок для численного решения сильно расширяется и наблюдается периодичность. Для решений этих обыкновенных уравнений изучаются постановки задач Коши, проводится сравнение полученных результатов с точными решениями и между собой. Показана численная реализация перерождения кноидальной волны в солитон. Результаты статьи имеют гемодинамическую интерпретацию пульсационного течения кровотока в цилиндрическом кровеносном сосуде, состоящем из упругих колец.

This article discusses the features of the numerical solutions of some problems for cnoidal waves, which are periodic solutions of the classical Korteweg – de Vries equation of the traveling wave type. Exact solutions describing these waves were obtained by communicating the autowave approximation of the Korteweg – de Vries equation to ordinary functions of the third, second, and finally, first orders. Referring to a numerical example shows that in this way ordinary differential equations are not equivalent. The theorem formulated and proved in this article and the remark to it include the set of solutions of the first and second order, which, in their ordinal, are not equivalent. The ordinary differential equation of the first order obtained by the autowave approximation for the description of a cnoidal wave (a periodic solution) and a soliton (a solitary wave). Despite this, from a computational point of view, this equation is the most inconvenient. For this equation, the Lipschitz condition for the sought-for function is not satisfied in the neighborhood of constant solutions. Hence, the existence theorem and the unique solutions of the Cauchy problem for an ordinary differential equation of the first order are not valid. In particular, the uniqueness of the solution to the Cauchy problem is violated at stationary points. Therefore, for an ordinary differential equation of the first order, obtained from the Korteweg – de Vries equation, both in the case of a cnoidal wave and in the case of a soliton, the Cauchy problem cannot be posed at the extremum points. The first condition can be a set position between adjacent extremum points. But for the second, third and third orders, the initial conditions can be set at the growth points and at the extremum points. In this case, the segment for the numerical solution greatly expands and periodicity is observed. For the solutions of these ordinary solutions, the statements of the Cauchy problems are studied, and the results are compared with exact solutions and with each other. A numerical realization of the transformation of a cnoidal wave into a soliton is shown. The results of the article have a hemodynamic interpretation of the pulsating blood flow in a cylindrical blood vessel consisting of elastic rings.

В работе представлены результаты численного моделирования в программном комплексе FlowVision турбулентного перемешивания потоков воды разнойтемпер атуры в Т-образной трубе. В статье детально описан экспериментальный стенд, специально спроектированный с целью получения простых для большинства программных комплексов вычислительной гидродинамики граничных условий. По результатам испытаний получены значения осредненных во времени температур и скоростей в контрольных датчиках и плоскостях. В статье представлена используемая при расчете система дифференциальных уравнений в частных производных, описывающая процесс тепломассопереноса в жидкости с использованием модели турбулентности Смагоринского. Указаны граничные условия, посредством которых задаются случайные пульсации скорости на входе в расчетную область. Моделирование выполнено на различных расчетных сетках, для которых оси глобальной системы координат совпадают с направлениями потоков горячей и холодной воды. Для ПК FlowVision показана возможность построения расчетной сетки в процессе моделирования на основании изменения параметров течения. Оценено влияние подобного алгоритма построения расчетной сетки на результаты расчетов. Приведены результаты расчетов на диагональной сетке с использованием скошенной схемы (направление координатных линий не совпадает с направлением осей труб тройника). Показана высокая эффективность скошенной схемы при моделировании потоков, генеральные направления которых не совпадают с гранями расчетных ячеек. Проведено сравнение результатов моделирования на различных расчетных сетках. По результатам численного моделирования в ПК FlowVision получены распределения осредненных по времени скорости и температуры воды в контрольных сечениях и датчиках. Представлено сравнение численных результатов, полученных в ПК FlowVision, с экспериментальными данными и расчетами, выполненными с использованием других вычислительных программ. Результаты моделирования турбулентного перемешивания потока воды разной температуры в ПК FlowVision ближе к экспериментальным данным в сравнении с расчетами в CFX ANSYS. Показано, что применение LES-модели турбулентности на сравнительно небольших расчетных сетках в ПК FlowVision позволяет получать результаты с погрешностью в пределах 5 %.

The paper presents the results of numerical simulation of different-temperature water flows turbulent mixing in a T-junctions in the FlowVision software package. The article describes in detail an experimental stand specially designed to obtain boundary conditions that are simple for most computational fluid dynamics software systems. Values of timeaveraged temperatures and velocities in the control sensors and planes were obtained according to the test results. The article presents the system of partial differential equations used in the calculation describing the process of heat and mass transfer in a liquid using the Smagorinsky turbulence model. Boundary conditions are specified that allow setting the random velocity pulsations at the entrance to the computational domain. Distributions of time-averaged water velocity and temperature in control sections and sensors are obtained. The simulation is performed on various computational grids, for which the axes of the global coordinate system coincide with the directions of hot and cold water flows. The possibility for FlowVision PC to construct a computational grid in the simulation process based on changes in flow parameters is shown. The influence of such an algorithm for constructing a computational grid on the results of calculations is estimated. The results of calculations on a diagonal grid using a beveled scheme are given (the direction of the coordinate lines does not coincide with the direction of the tee pipes). The high efficiency of the beveled scheme is shown when modeling flows whose general direction does not coincide with the faces of the calculated cells. A comparison of simulation results on various computational grids is carried out. The numerical results obtained in the FlowVision PC are compared with experimental data and calculations performed using other computing programs. The results of modeling turbulent mixing of water flow of different temperatures in the FlowVision PC are closer to experimental data in comparison with calculations in CFX ANSYS. It is shown that the application of the LES turbulence model on relatively small computational grids in the FlowVision PC allows obtaining results with an error within 5%.

Исследуется модель распространения волн горения с двухступенчатым цепным механизмом реакции в адиабатическом одномерном случае. Показано, что пульсирующие неустойчивости возникают при числах Льюиса для топлива больше единицы в результате бифуркации Хопфа, приводящей к мягкому возбуждению осциллирующих решений. Установлено, что увеличение параметра закритичности приводит к появлению каскада Фейгенбаума бифуркаций удвоения периода и хаотическому режиму распространения волн горения. Дальнейшее увеличение параметра закритичности приводит к затуханию решения.

In this paper we investigate propagation of planar combustion waves in an adiabatic model with two-step chain branching reaction mechanism. Pulsating instabilities are found to emerge for fuel Lewis number greater than one due to a Hopf bifurcation. The Hopf bifurcation is demonstrated to be of a supercritical nature and it gives rise to periodic pulsating combustion waves as the neutral stability boundary is crossed. Further in-crease of the bifurcation parameter initiates period doubling bifurcation cascade and leads to chaotic regime of combustion wave propagation. The chaotic wave extinguishes when the bifurcation parameter becomes sufficiently large.

В работе сформулирована математическая модель для исследования нелинейного гидроупругого отклика стенки узкого канала, заполненного пульсирующей вязкой жидкостью, опирающейся на пружину c нелинейной жесткостью. В отличие от известных подходов в рамках предложенной модели осуществлен одновременный учет инерционных и диссипативных свойств вязкой несжимаемой жидкости и нелинейности восстанавливающей силы поддерживающей пружины. Математическая модель представляет собой систему уравнений плоской задачи гидроупругости, включающей уравнения движения вязкой несжимаемой жидкости, с соответствующими краевыми условиями, и уравнение движения стенки канала как одномассовой модели с восстанавливающей силой, имеющей кубическую нелинейность. Динамика вязкой жидкости первоначально исследована в рамках гидродинамической теории смазки, т.е. без учета инерции ее движения. На следующем этапе для учета инерции движения вязкой жидкости использован метод итерации. Найдены законы распределения гидродинамических параметров вязкой жидкости в канале, что позволило определить ее реакцию, действующую на стенку канала. В результате показано, что исходная задача гидроупругости сводится к одному нелинейному уравнению, совпадающему с уравнением Дуффинга. В данном уравнении коэффициент демпфирования определяется физическими свойствами жидкости и геометрическими размерами канала, а учет инерции движения жидкости приводит к появлению дополнительной присоединенной массы, зависящей от тех же параметров. Исследование нелинейного уравнения гидроупругих колебаний проведено методом гармонического баланса для основной частоты пульсаций вязкой жидкости. В результате найден основной гидроупругий отклик стенки канала, опирающейся на пружину с мягкой или жесткой кубической нелинейностью. Численное моделирование гидроупругого отклика стенки канала показало возможность скачкообразного изменения амплитуд ее колебаний, а также дало возможность оценить влияние инерции движения жидкости на частотный диапазон, в котором наблюдаются данные изменения.

The paper deals with the mathematical model formulation for studying the nonlinear hydro-elastic response of the narrow channel wall supported by a spring with cubic nonlinearity and interacting with a pulsating viscous liquid filling the channel. In contrast to the known approaches, within the framework of the proposed mathematical model, the inertial and dissipative properties of the viscous incompressible liquid and the restoring force nonlinearity of the supporting spring were simultaneously taken into account. The mathematical model was an equations system for the coupled plane hydroelasticity problem, including the motion equations of a viscous incompressible liquid, with the corresponding boundary conditions, and the channel wall motion equation as a single-degree-of-freedom model with a cubic nonlinear restoring force. Initially, the viscous liquid dynamics was investigated within the framework of the hydrodynamic lubrication theory, i. e. without taking into account the liquid motion inertia. At the next stage, the iteration method was used to take into account the motion inertia of the viscous liquid. The distribution laws of the hydrodynamic parameters for the viscous liquid in the channel were found which made it possible to determine its reaction acting on the channel wall. As a result, it was shown that the original hydroelasticity problem is reduced to a single nonlinear equation that coincides with the Duffing equation. In this equation, the damping coefficient is determined by the liquid physical properties and the channel geometric dimensions, and taking into account the liquid motion inertia lead to the appearance of an added mass. The nonlinear equation study for hydroelastic oscillations was carried out by the harmonic balance method for the main frequency of viscous liquid pulsations. As a result, the primary steady-state hydroelastic response for the channel wall supported by a spring with softening or hardening cubic nonlinearity was found. Numerical modeling of the channel wall hydroelastic response showed the possibility of a jumping change in the amplitudes of channel wall oscillations, and also made it possible to assess the effect of the liquid motion inertia on the frequency range in which these amplitude jumps are observed.

Дискретизация задач по методу гидродинамики сглаженных частиц (SPH) предполагает присутствие в решении нескольких констант — параметров дискретизации. Среди них особо следует отметить модельную скорость звука $c_0$, которая связывает мгновенную плотность в SPH-частице с возникающим давлением через замыкающее уравнение состояния.

В работе изложен подход к точному определению необходимого значения модельной скорости звука, имеющий в своей основе анализ изменения плотностей в SPH-частицах при их относительном смещении. Примером движения сплошной среды принята задача о плоском сдвиговом течении; объектом анализа является функция относительного уплотнения $\varepsilon_\rho$ в SPH-частице, определяемая формой ядра сглаживания. Идеальный плоскопараллельный относительный сдвиг частиц в области сглаживания определяет периодическое изменение их плотностей. Исследование функций $\varepsilon_\rho$, получаемых от использования различных ядер сглаживания в аппроксимации плотности с учетом такого сдвига, позволило установить пульсационный характер возникновения давлений в частицах. Кроме того, определен случай расположения соседей в области сглаживания, обеспечивающий максимум уплотнения в частице.

Сопоставление функций $\varepsilon_\rho$ с SPH-аппроксимацией уравнения движения позволило связать параметр дискретизации $c_0$ с формой ядра сглаживания и прочими параметрами дискретного аналога задачи, в том числе коэффициентом искусственной диссипации. В результате сформулировано уравнение, обеспечивающее нахождение необходимого и достаточного для решения значения модельной скорости звука. Для трех представителей ядер сглаживания приведены выражения корня $c_0$ такого уравнения, упрощенные из полиномов до числовых коэффициентов при параметрах рассматриваемой задачи.

The problem discrete statement by the smoothed particle hydrodynamics method (SPH) include a discretization constants parameters set. Of them particular note is the model sound speed $c_0$, which relates the SPH-particle instantaneous density to the resulting pressure through the equation of state.

The paper describes an approach to the exact determination of the model sound speed required value. It is on the analysis based, how SPH-particle density changes with their relative shift. An example of the continuous medium motion taken the plane shear flow problem; the analysis object is the relative compaction function $\varepsilon_\rho$ in the SPH-particle. For various smoothing kernels was research the functions of $\varepsilon_\rho$, that allowed the pulsating nature of the pressures occurrence in particles to establish. Also the neighbors uniform distribution in the smoothing domain was determined, at which shaping the maximum of compaction in the particle.

Through comparison the function $\varepsilon_\rho$ with the SPH-approximation of motion equation is defined associate the discretization parameter $c_0$ with the smoothing kernel shape and other problem parameters. As a result, an equation is formulated that the necessary and sufficient model sound speed value provides finding. For such equation the expressions of root $c_0$ are given for three different smoothing kernels, that simplified from polynomials to numerical coefficients for the plane shear flow problem parameters.

В работе сформулирована математическая модель гидроупругих колебаний пластины на нелинейно-упрочняющемся основании, взаимодействующей с пульсирующим слоем вязкой жидкости. В предложенной модели, в отличие от известных, совместно учтены упругие свойства пластины, нелинейность ее основания, а также диссипативные свойства жидкости и инерция ее движения. Модель представлена системой уравнений двумерной задачи гидроупругости, включающей: уравнение динамики пластины Кирхгофа на упругом основании с жесткой кубической нелинейностью, уравнения Навье – Стокса, уравнение неразрывности, краевые условия для прогибов пластины, давления жидкости на торцах пластины, а также для скоростей движения жидкости на границах контакта жидкости и ограничивающих ее стенок. Исследование модели проведено методом возмущений с последующим использованием метода итерации для уравнений тонкого слоя вязкой жидкости. В результате определен закон распределения давления жидкости на поверхности пластины и осуществлен переход к интегро-дифференциальному уравнению изгибных гидроупругих колебаний пластины. Данное уравнение решено методом Бубнова – Галёркина с применением метода гармонического баланса для определения основного гидроупругого отклика пластины и фазового сдвига. Показано, что исходная задача может быть сведена к исследованию обобщенного уравнения Дуффинга, в котором коэффициенты при инерционных, диссипативных и жесткостных членах определяются физико-механическими параметрами исходной системы. Найдены основной гидроупругий отклик пластины и фазовый сдвиг, проведено их численное исследование при учете инерции движения жидкости и для ползущего движения жидкости при нелинейно- и линейно-упругом основании пластины. Результаты расчетов показали необходимостьу чета вязкости жидкости и инерции ее движения совместно с упругими свойствами пластины и ее основания как для нелинейных колебаний, так и для линейных колебаний пластины.

The paper formulates a mathematical model for hydroelastic oscillations of a plate resting on a nonlinear hardening elastic foundation and interacting with a pulsating fluid layer. The main feature of the proposed model, unlike the wellknown ones, is the joint consideration of the elastic properties of the plate, the nonlinearity of elastic foundation, as well as the dissipative properties of the fluid and the inertia of its motion. The model is represented by a system of equations for a twodimensional hydroelasticity problem including dynamics equation of Kirchhoff’s plate resting on the elastic foundation with hardening cubic nonlinearity, Navier – Stokes equations, and continuity equation. This system is supplemented by boundary conditions for plate deflections and fluid pressure at plate ends, as well as for fluid velocities at the bounding walls. The model was investigated by perturbation method with subsequent use of iteration method for the equations of thin layer of viscous fluid. As a result, the fluid pressure distribution at the plate surface was obtained and the transition to an integrodifferential equation describing bending hydroelastic oscillations of the plate is performed. This equation is solved by the Bubnov –Galerkin method using the harmonic balance method to determine the primary hydroelastic response of the plate and phase response due to the given harmonic law of fluid pressure pulsation at plate ends. It is shown that the original problem can be reduced to the study of the generalized Duffing equation, in which the coefficients at inertial, dissipative and stiffness terms are determined by the physical and mechanical parameters of the original system. The primary hydroelastic response and phases response for the plate are found. The numerical study of these responses is performed for the cases of considering the inertia of fluid motion and the creeping fluid motion for the nonlinear and linearly elastic foundation of the plate. The results of the calculations showed the need to jointly consider the viscosity and inertia of the fluid motion together with the elastic properties of the plate and its foundation, both for nonlinear and linear vibrations of the plate.

Целью проведенного исследования была разработка математической модели пульсирующего течения крови по участку аорты, включающему восходящий отдел, дугу аорты с ее ответвлениями и верхнюю часть нисходящего отдела. Поскольку при прохождении пульсовой волны деформации этой наиболее твердой части аорты малы, то при построении механической модели ее стенки считались абсолютно твердыми. В статье приводится описание внутренней структуры крови и ряда внутриструктурных эффектов. Этот анализ показывает, что кровь, которая по существу является суспензией, можно рассматривать только как неньютоновскую жидкость. Кроме того, кровь можно считать жидкостью только в кровеносных сосудах, диаметр которых намного больше характерного размера клеток крови и их агрегатных образований. В качестве неньютоновской жидкости была выбрана вязкая жидкость со степенным законом связи напряжения со скоростью деформации. Этот закон позволяет описывать поведение не только жидкостей, но и суспензий. При постановке граничного условия на входе в аорту, отражающего пульсирующий характер течения крови, было решено не ограничиваться заданием совокупного потока крови, который не дает представления о пространственном распределении скорости по поперечному сечению. В связи с этим было предложено моделировать огибающую поверхность этого пространственного распределения частью параболоида вращения с фиксированным радиусом основания и высотой, которая меняется во времени от нуля до максимального значения скорости. Для граничного условия на стенке сосуда предлагается использовать условие полупроскальзывания. Это связано с тем, что клетки крови, в силу своих электрохимических свойств, не прилипают к внутреннему слою сосуда. На внешних концах аорты и ее ответвлений задавалась величина давления. Для выполнения вычислений была построена геометрическая модель рассматриваемой части аорты с ответвлениями, на которую была нанесена тетраэдальная сетка с общим числом элементов 9810. Вычисления производились методом конечных элементов с шагом по времени 0.01 с с использованием пакета ABAQUS. В результате было получено распределение скоростей и давления на каждом шаге по времени. В областях ветвления сосудов было обнаружено вре́менное наличие вихрей и обратных течений. Они зарождались через 0.47 с от начала пульсового цикла и исчезали спустя 0.14 с.

The purpose of research was to develop a mathematical model for pulsating blood flow in the part of aorta with their branches. Since the deformation of this most solid part of the aorta is small during the passage of the pulse wave, the blood vessels were considered as non-deformable curved cylinders. The article describes the internal structure of blood and some internal structural effects. This analysis shows that the blood, which is essentially a suspension, can only be regarded as a non-Newtonian fluid. In addition, the blood can be considered as a liquid only in the blood vessels, diameter of which is much higher than the characteristic size of blood cells and their aggregate formations. As a non-Newtonian fluid the viscous liquid with the power law of the relationship of stress with shift velocity was chosen. This law can describe the behaviour not only of liquids but also dispersions. When setting the boundary conditions at the entrance into aorta, reflecting the pulsating nature of the flow of blood, it was decided not to restrict the assignment of the total blood flow, which makes no assumptions about the spatial velocity distribution in a cross section. In this regard, it was proposed to model the surface envelope of this spatial distribution by a part of a paraboloid of rotation with a fixed base radius and height, which varies in time from zero to maximum speed value. The special attention was paid to the interaction of blood with the walls of the vessels. Having regard to the nature of this interaction, the so-called semi-slip condition was formulated as the boundary condition. At the outer ends of the aorta and its branches the amounts of pressure were given. To perform calculations the tetrahedral computer network for geometric model of the aorta with branches has been built. The total number of meshes is 9810. The calculations were performed with use of the software package ABACUS, which has also powerful tools for creating geometry of the model and visualization of calculations. The result is a distribution of velocities and pressure at each time step. In areas of branching vessels was discovered temporary presence of eddies and reverse currents. They were born via 0.47 s from the beginning of the pulse cycle and disappeared after 0.14 s.

Репрессилятором называют первую в синтетической биологии генную регуляторную сеть, искусственно сконструированную в 2000 году. Он представляет собой замкнутую цепь из трех генетических элементов — $lacI$, $\lambda cI$ и $tetR$, — которые имеют естественное происхождение, но в такой комбинации в природе не встречаются. Промотор каждого гена контролирует следующий за ним цистрон по принципу отрицательной обратной связи, подавляя экспрессию соседнего гена. В данной работе впервые рассматривается нелинейная динамика модифицированного репрессилятора, у которого имеются запаздывания по времени во всех звеньях регуляторной цепи. Запаздывание может быть как естественным, т. е. возникать во время транскрипции/трансляции генов в силу многоступенчатого характера этих процессов, так и искусственным, т. е. специально вноситься в работу регуляторной сети с помощью методов синтетической биологии. Предполагается, что регуляция осуществляется протеинами в димерной форме. Рассмотренный репрессилятор имеет еще две важные модификации: расположение на той же плазмиде гена $gfp$, кодирующего флуоресцентный белок, а также наличие в системе накопителя для белка, кодируемого геном $tetR$. В рамках детерминистского описания методом разложения на быстрые и медленные движения получена система нелинейных дифференциальных уравнений с запаздыванием на медленном многообразии. Показано, что при определенных значениях управляющих параметров единственное состояние равновесия теряет устойчивость колебательным образом. Для симметричного репрессилятора, у которого все три гена идентичны, получено аналитическое решение для нейтральной кривой бифуркации Андронова–Хопфа. Для общего случая асимметричного репрессилятора нейтральные кривые построены численно. Показано, что асимметричный репрессилятор является более устойчивым, так как система ориентируется на поведение наиболее стабильного элемента в цепи. Изучены нелинейные динамические режимы, возникающие в репрессиляторе при увеличении надкритических значений управляющих параметров. Кроме предельного цикла, отвечающего поочередным релаксационным пульсациям белковых концентраций элементов, в системе обнаружено существование медленного многообразия, не связанного с этим циклом. Долгоживущий переходный режим, который отвечает многообразию, отражает процесс длительной синхронизации пульсаций в работе отдельных генов. Производится сравнение полученных результатов с известными из литературы экспериментальными данными. Обсуждается место предложенной в работе модели среди других теоретических моделей репрессилятора.

The repressor is the first genetic regulatory network in synthetic biology, which was artificially constructed in 2000. It is a closed network of three genetic elements — $lacI$, $\lambda cI$ and $tetR$, — which have a natural origin, but are not found in nature in such a combination. The promoter of each of the three genes controls the next cistron via the negative feedback, suppressing the expression of the neighboring gene. In this paper, the nonlinear dynamics of a modified repressilator, which has time delays in all parts of the regulatory network, has been studied for the first time. Delay can be both natural, i.e. arises during the transcription/translation of genes due to the multistage nature of these processes, and artificial, i.e. specially to be introduced into the work of the regulatory network using synthetic biology technologies. It is assumed that the regulation is carried out by proteins being in a dimeric form. The considered repressilator has two more important modifications: the location on the same plasmid of the gene $gfp$, which codes for the fluorescent protein, and also the presence in the system of a DNA sponge. In the paper, the nonlinear dynamics has been considered within the framework of the deterministic description. By applying the method of decomposition into fast and slow motions, the set of nonlinear differential equations with delay on a slow manifold has been obtained. It is shown that there exists a single equilibrium state which loses its stability in an oscillatory manner at certain values of the control parameters. For a symmetric repressilator, in which all three genes are identical, an analytical solution for the neutral Andronov–Hopf bifurcation curve has been obtained. For the general case of an asymmetric repressilator, neutral curves are found numerically. It is shown that the asymmetric repressor generally is more stable, since the system is oriented to the behavior of the most stable element in the network. Nonlinear dynamic regimes arising in a repressilator with increase of the parameters are studied in detail. It was found that there exists a limit cycle corresponding to relaxation oscillations of protein concentrations. In addition to the limit cycle, we found the slow manifold not associated with above cycle. This is the long-lived transitional regime, which reflects the process of long-term synchronization of pulsations in the work of individual genes. The obtained results are compared with the experimental data known from the literature. The place of the model proposed in the present work among other theoretical models of the repressilator is discussed.

Репрессилятором называют первую в синтетической биологии генную регуляторную сеть, искусственно сконструированную в 2000 году. Он представляет собой замкнутую малоразмерную цепь из трех генов: $lacI$, $\lambda cI$ и $tetR$, которые в такой комбинации в природе не встречаются. Промотор каждого гена контролирует следующий за ним цистрон по принципу отрицательной обратной связи, подавляя экспрессию соседнего гена. Ранее в работе [Брацун и др., 2018] была предложена математическая модель запаздывающего репрессилятора и изучены ее свойства в рамках детерминистского описания. Предполагается, что запаздывание может быть как естественным, т. е. возникать во время процессов транскрипции/трансляции в силу многоступенчатого характера этих процессов, так и искусственным, т. е. специально вноситься в работу регуляторной сети с помощью методов генной инженерии. Данная работа посвящена стохастическому описанию динамических процессов в запаздывающем репрессиляторе, которое является важным дополнением детерминистского анализа из-за сильных флуктуаций и небольшого числа молекул, принимающих обычно участие в генной регуляции. Стохастическое исследование было проведено численно с помощью алгоритма Гиллеспи, модифицированного для систем с запаздыванием. Приводятся описание алгоритма, его программная реализация и результаты тестовых расчетов для одногенного авторепрессора с запаздыванием. При исследовании репрессилятора обнаружено, что стохастическое описание в ряде случаев дает новую информацию о поведении системы, которая не сводится к детерминистской динамике даже при усреднении по большому числу реализаций. В подкритической области, где детерминистский анализ предсказывает абсолютную устойчивость системы, было обнаружено возбуждение квазирегулярных колебаний, вызываемых нелинейным взаимодействием шума и запаздывания. Выше порога возникновения неустойчивости обнаружено спонтанное изменение фазы колебаний из-за внезапной временной деградации этих колебаний. Ранее в детерминистском анализе был обнаружен долгоживущий переходный режим, который отвечает движению фазовой траектории по медленному многообразию и отражает процесс длительной синхронизации пульсаций в работе отдельных генов. Показано, что в стохастическом случае переход к кооперативному режиму работы генов репрессилятора происходит в среднем на два порядка быстрее. Построено распределение вероятности соскока фазовой траектории с медленного многообразия и определено наиболее вероятное время такого перехода. Обсуждается влияние внутреннего шума химических реакций на динамические свойства репрессилятора.

The repressilator is the first genetic regulatory network in synthetic biology, which was artificially constructed in 2000. It is a closed network of three genetic elements $lacI$, $\lambda cI$ and $tetR$, which have a natural origin, but are not found in nature in such a combination. The promoter of each of the three genes controls the next cistron via the negative feedback, suppressing the expression of the neighboring gene. In our previous paper [Bratsun et al., 2018], we proposed a mathematical model of a delayed repressillator and studied its properties within the framework of a deterministic description. We assume that delay can be both natural, i.e. arises during the transcription / translation of genes due to the multistage nature of these processes, and artificial, i.e. specially to be introduced into the work of the regulatory network using gene engineering technologies. In this work, we apply the stochastic description of dynamic processes in a delayed repressilator, which is an important addition to deterministic analysis due to the small number of molecules involved in gene regulation. The stochastic study is carried out numerically using the Gillespie algorithm, which is modified for time delay systems. We present the description of the algorithm, its software implementation, and the results of benchmark simulations for a onegene delayed autorepressor. When studying the behavior of a repressilator, we show that a stochastic description in a number of cases gives new information about the behavior of a system, which does not reduce to deterministic dynamics even when averaged over a large number of realizations. We show that in the subcritical range of parameters, where deterministic analysis predicts the absolute stability of the system, quasi-regular oscillations may be excited due to the nonlinear interaction of noise and delay. Earlier, we have discovered within the framework of the deterministic description, that there exists a long-lived transient regime, which is represented in the phase space by a slow manifold. This mode reflects the process of long-term synchronization of protein pulsations in the work of the repressilator genes. In this work, we show that the transition to the cooperative mode of gene operation occurs a two order of magnitude faster, when the effect of the intrinsic noise is taken into account. We have obtained the probability distribution of moment when the phase trajectory leaves the slow manifold and have determined the most probable time for such a transition. The influence of the intrinsic noise of chemical reactions on the dynamic properties of the repressilator is discussed.