Все выпуски

Несмотря на широкое распространение и применение препаратов химиотерапии рака, остаются невыясненными молекулярные механизмы действия многих из них. Известно, что некоторые из этих препаратов, например таксол, оказывают влияние на динамику сборки микротрубочек и останавливают процесс клеточного деления в профазе-прометафазе. В последнее время появились новые пространственные структуры микротрубочек и отдельных олигомеров тубулина, связанных с различными регуляторными белками и препаратами химиотерапии рака. Однако знание пространственной структуры само по себе не дает информации о механизме действия препаратов.

В работе был применен метод молекулярной динамики для исследования поведения связанных с таксолом олигомеров тубулина и использована разработанная нами ранее методика анализа конформационных изменений протофиламентов тубулина, основанная на вычислении модифицированных углов Эйлера. На новых структурах фрагментов микротрубочек было продемонстрировано, что протофиламенты тубулина изгибаются не в радиальном направлении, как предполагают многие исследователи, а под углом примерно 45^◦ к радиальному направлению. Однако в присутствии таксола направление изгиба смещается ближе к радиальному направлению. Было выявлено отсутствие значимой разницы между средними значениями углов изгиба и скручивания на новых структурах тубулина при связывании с различными естественными регуляторными лигандами, гуанозинтрифосфатом и гуанозиндифосфатом. Было обнаружено, что угол изгиба внутри димера больше, чем угол междимерного изгиба во всех проанализированных траекториях. Это указывает на то, что основная доля энергии деформации запасается внутри димерных субъединиц тубулина, а не на междимерном интерфейсе. Анализ недавно опубликованных структур тубулина указал на то, что присутствие таксола в кармане бета-субъединицы тубулина аллостерически уменьшает жесткость олигомера тубулина на скручивание, что могло бы объяснить основной механизм воздействия таксола на динамику микротрубочек. Действительно, снижение крутильной жесткости дает возможность сохранить латеральные связи между протофиламентами, а значит, должно приводить к стабилизации микротрубочек, что и наблюдается в экспериментах. Результаты работы позволяют пролить свет на феномен динамической нестабильности микротрубочек и приблизиться к пониманию молекулярных механизмов клеточного деления.

Despite the widespread use of cancer chemotherapy drugs, the molecular mechanisms of action of many of them remain unclear. Some of these drugs, such as taxol, are known to affect the dynamics of microtubule assembly and stop the process of cell division in prophase-prometaphase. Recently, new spatial structures of microtubules and individual tubulin oligomers have emerged associated with various regulatory proteins and cancer chemotherapy drugs. However, knowledge of the spatial structure in itself does not provide information about the mechanism of action of drugs.

In this work, we applied the molecular dynamics method to study the behavior of taxol-bound tubulin oligomers and used our previously developed method for analyzing the conformation of tubulin protofilaments, based on the calculation of modified Euler angles. Recent structures of microtubule fragments have demonstrated that tubulin protofilaments bend not in the radial direction, as many researchers assume, but at an angle of approximately 45◦ from the radial direction. However, in the presence of taxol, the bending direction shifts closer to the radial direction. There was no significant difference between the mean bending and torsion angles of the studied tubulin structures when bound to the various natural regulatory ligands, guanosine triphosphate and guanosine diphosphate. The intra-dimer bending angle was found to be greater than the interdimer bending angle in all analyzed trajectories. This indicates that the bulk of the deformation energy is stored within the dimeric tubulin subunits and not between them. Analysis of the structures of the latest generation of tubulins indicated that the presence of taxol in the tubulin beta subunit pocket allosterically reduces the torsional rigidity of the tubulin oligomer, which could explain the underlying mechanism of taxol’s effect on microtubule dynamics. Indeed, a decrease in torsional rigidity makes it possible to maintain lateral connections between protofilaments, and therefore should lead to the stabilization of microtubules, which is what is observed in experiments. The results of the work shed light on the phenomenon of dynamic instability of microtubules and allow to come closer to understanding the molecular mechanisms of cell division.

Механические свойства клеток эукариот играют важную роль в условиях жизненного цикла и при развитии патологических процессов. В работе обсуждается проблема идентификации и верификации параметров вязкоупругих конститутивных моделей на основе данных силовой спектроскопии клеток эукариот. Предлагается использовать одномерное непрерывное вейвлет-преобразование для расчета ядра релаксации. Приводятся аналитические выкладки и результаты численных расчетов, позволяющие на основе экспериментально установленных силовых кривых и теоретических зависимостей «напряжение – деформация» с применением алгоритмов вейвлет-дифференцирования получать аналогичные друг другу функции релаксации. Анализируются тестовые примеры, демонстрирующие корректности программной реализации предложенных алгоритмов. Рассматриваются модели клетки, на примере которых демонстрируется применение предложенной процедуры идентификации и верификации их параметров. Среди них структурно-механическая модель с параллельно соединенными дробными элементами, которая является на данный момент наиболее адекватной с точки зрения соответствия данным атомно-силовой микроскопии широкого класса клеток, и новая статистико-термодинамическая модель, которая не уступает в описательных возможностях моделям с дробными производными, но имеет более ясный физический смысл. Для статистико-термодинамической модели подробно описывается процедура ее построения, которая в себя включает следующее: введение структурной переменной, параметра порядка, для описания ориентационных свойств цитоскелета клетки; постановку и решение статистической задачи для ансамбля актиновых филаментов представительного объема клетки относительно данной переменной; установление вида свободной энергии, зависящей от параметра порядка, температуры и внешней нагрузки. Также предложено в качестве модели представительного элемента клетки использовать ориентационно-вязкоупругое тело. Согласно теории линейной термодинамики получены эволюционные уравнения, описывающие механическое поведение представительного объема клетки, которые удовлетворяют основным термодинамическим законам. Также поставлена и решена задача оптимизации параметров статистико-термодинамической модели клетки, которая может сопоставляется как с экспериментальными данными, так и с результатами симуляций на основе других математических моделей. Определены вязкоупругие характеристики клеток на основе сопоставления с литературными данными.

Mechanical properties of eukaryotic cells play an important role in life cycle conditions and in the development of pathological processes. In this paper we discuss the problem of parameters identification and verification of viscoelastic constitutive models based on force spectroscopy data of living cells. It is proposed to use one-dimensional continuous wavelet transform to calculate the relaxation function. Analytical calculations and the results of numerical simulation are given, which allow to obtain relaxation functions similar to each other on the basis of experimentally determined force curves and theoretical stress-strain relationships using wavelet differentiation algorithms. Test examples demonstrating correctness of software implementation of the proposed algorithms are analyzed. The cell models are considered, on the example of which the application of the proposed procedure of identification and verification of their parameters is demonstrated. Among them are a structural-mechanical model with parallel connected fractional elements, which is currently the most adequate in terms of compliance with atomic force microscopy data of a wide class of cells, and a new statistical-thermodynamic model, which is not inferior in descriptive capabilities to models with fractional derivatives, but has a clearer physical meaning. For the statistical-thermodynamic model, the procedure of its construction is described in detail, which includes the following. Introduction of a structural variable, the order parameter, to describe the orientation properties of the cell cytoskeleton. Setting and solving the statistical problem for the ensemble of actin filaments of a representative cell volume with respect to this variable. Establishment of the type of free energy depending on the order parameter, temperature and external load. It is also proposed to use an oriented-viscous-elastic body as a model of a representative element of the cell. Following the theory of linear thermodynamics, evolutionary equations describing the mechanical behavior of the representative volume of the cell are obtained, which satisfy the basic thermodynamic laws. The problem of optimizing the parameters of the statisticalthermodynamic model of the cell, which can be compared both with experimental data and with the results of simulations based on other mathematical models, is also posed and solved. The viscoelastic characteristics of cells are determined on the basis of comparison with literature data.

Изучен переход от α-структур к β-структурам под воздействием внешнего механического поля в молекуле фибрина, содержащей суперспирали, и разрешен ландшафт энергии. Проведено детальное теоретическое моделирование отдельных этапов процесса растяжения суперспирального фрагмента. На графиках зависимости силы (F) от растяжения молекулы (X) для тандема из двух симметричных суперспиралей фибрина (длина каждой ∼17 нм) видны три режима механического поведения: (1) линейный (упругий) режим, в котором суперспирали ведут себя как энтропийная пружина (F<100−125 пН и X<7−8 нм), (2) вязкий (пластичный) режим, в котором сила сопротивления молекулы не меняется с увеличением растяжения (F≈150 пН и X≈10−35 нм) и (3) нелинейный режим зависимости F от X (F>175−200 пН и X>40−50 нм). В линейном режиме суперспирали раскручиваются на угол в 2π радиан, но структурные изменения на уровне вторичной структуры не происходят. Вязкий режим сопровождается фазовым переходом от тройных α-спиралей к параллельным β-листам, в результате которого изменяется вторичная структура. Критическое растяжение α-спиралей составляет 0.25 нм на один виток, а характерное изменение энергии — 4.9 ккал/моль. Также были подсчитаны связанные с фазовым переходом изменения во внутренней энергии Δu, энтропии Δs и механической емкости c_f из расчета на один виток α-спирали. Подобное динамическое поведение α-спиралей при растяжении белковых филаментов может являться универсальным механизмом регуляции фибриллярных α-спиральных белков в ответ на внешнее силовое воздействие, возникающее в результате действия биологических сил.

The transition from α-helices to β-strands under external mechanical force in fibrin molecule containing coiled-coils is studied and free energy landscape is resolved. The detailed theoretical modeling of each stage of coiled-coils fragment pulling process was performed. The plots of force (F) as a function of molecule expansion (X) for two symmetrical fibrin coiled-coils (each ∼17 nm in length) show three distinct modes of mechanical behaviour: (1) linear (elastic) mode when coiled-coils behave like entropic springs (F<100−125 pN and X<7−8 nm), (2) viscous (plastic) mode when molecule resistance force does not increase with increase in elongation length (F≈150 pN and X≈10−35 nm) and (3) nonlinear mode (F>175−200 pN and X>40−50 nm). In linear mode the coiled-coils unwind at 2π radian angle, but no structural transition occurs. Viscous mode is characterized by the phase transition from the triple α-spirals to three-stranded parallel β-sheet. The critical tension of α-helices is 0.25 nm per turn, and the characteristic energy change is equal to 4.9 kcal/mol. Changes in internal energy Δu, entropy Δs and force capacity c_f per one helical turn for phase transition were also computed. The observed dynamic behavior of α-helices and phase transition from α-helices to β-sheets under tension might represent a universal mechanism of regulation of fibrillar protein structures subject to mechanical stresses due to biological forces.

Развитие технологий определяет появление данных с высокой детализацией во времени и пространстве, что расширяет возможности анализа, позволяя рассматривать потребительские решения и конкурентное поведение предприятий во всем их многообразии, с учетом контекста территории и особенностей временных периодов. Несмотря на перспективность таких исследований, в настоящее время в научной литературе они представлены ограниченно, что определяется их особенностями. С целью их раскрытия в статье обращается внимание на ключевые проблемы, возникающие при работе с обезличенными высокочастотными данными, аккумулируемыми фискальными операторами, и направления их решения, проводится спектр тестов, направленный на выявление возможности моделирования изменений потребления во времени и пространстве. Особенности нового вида данных рассмотрены на примере реальных обезличенных данных, полученных от оператора фискальных данных «Первый ОФД» (АО «Энергетические системы и коммуникации»). Показано, что одновременно со спектром свойственных высокочастотным данным проблем существуют недостатки, связанные с процессом формирования данных на стороне продавцов, требующие более широкого применения инструментов интеллектуального анализа данных. На рассматриваемых данных проведена серия статистических тестов, включая тест на наличие ложной регрессии, ненаблюдаемых эффектов в остатках модели, последовательной корреляции и кросс-секционной зависимости остатков панельной модели, авторегрессии первого порядка в случайных эффектах, сериальной корреляции на первых разностях панельных данных и др. Наличие пространственной автокорреляции данных тестировалось с помощью модифицированных тестов множителей Лагранжа. Проведенные тесты показали наличие последовательной корреляции и пространственной зависимости данных, обуславливающих целесообразность применения методов панельного и пространственного анализа применительно к высокочастотным данным, аккумулируемым фискальными операторами. Построенные модели позволили обосновать пространственную связь роста продаж и ее зависимость от дня недели. Ограничением для повышения предсказательной возможности построенных моделей и последующего их усложнения, за счет включения объясняющих факторов, стало отсутствие в открытом доступе статистики, сгруппированной в необходимой детализации во времени и пространстве, что определяет актуальность формирования баз высокочастотных географически структурированных данных.

Technological development determines the emergence of highly detailed data in time and space, which expands the possibilities of analysis, allowing us to consider consumer decisions and the competitive behavior of enterprises in all their diversity, taking into account the context of the territory and the characteristics of time periods. Despite the promise of such studies, they are currently limited in the scientific literature. This is due to the range of problems, the solution of which is considered in this paper. The article draws attention to the complexity of the analysis of depersonalized high-frequency data and the possibility of modeling consumption changes in time and space based on them. The features of the new type of data are considered on the example of real depersonalized data received from the fiscal data operator “First OFD” (JSC “Energy Systems and Communications”). It is shown that along with the spectrum of problems inherent in high-frequency data, there are disadvantages associated with the process of generating data on the side of the sellers, which requires a wider use of data mining tools. A series of statistical tests were carried out on the data under consideration, including a Unit-Root Test, test for unobserved individual effects, test for serial correlation and for cross-sectional dependence in panels, etc. The presence of spatial autocorrelation of the data was tested using modified tests of Lagrange multipliers. The tests carried out showed the presence of a consistent correlation and spatial dependence of the data, which determine the expediency of applying the methods of panel and spatial analysis in relation to high-frequency data accumulated by fiscal operators. The constructed models made it possible to substantiate the spatial relationship of sales growth and its dependence on the day of the week. The limitation for increasing the predictive ability of the constructed models and their subsequent complication, due to the inclusion of explanatory factors, was the lack of open access statistics grouped in the required detail in time and space, which determines the relevance of the formation of high-frequency geographically structured data bases.

В работе представлена модель пополнения банковской ликвидности собственными средствами банков. Дано методологическое обоснование необходимости создания банковских стабилизационных фондов для покрытия убытков в период кризиса в экономике. Приводится эконометрический вывод уравнений описывающих поведение банка в финансовой и операционной деятельности. В соответствии с поставленной целью создания стабилизационного фонда вводится критерий оптимальности осуществляемого управления. На основе полученных уравнений поведения банка, методом динамического программирования выводится вектор оптимальных управлений.

This paper presents a model of replenishment of bank liquidity by additional income of banks. Given the methodological basis for the necessity for bank stabilization funds to cover losses during the economy crisis. An econometric derivation of the equations describing the behavior of the bank financial and operating activity performed. In accordance with the purpose of creating a stabilization fund introduces an optimality criterion used controls. Based on the equations of the behavior of the bank by the method of dynamic programming is derived a vector of optimal controls.

Объектом исследований является создание алгоритма для расчета цен большого числа опционов с целью формирования безрискового портфеля. Метод базируется на обобщении подхода Блэка–Шоулза. Задача состоит в моделировании поведения всех опционов, а также инструментов их страхования. Для данной задачи характерен большой объем параллельных вычислений, которые требуется производить в режиме реального времени. Проблематика исследования: в зависимости от исходных данных используются разные подходы к решению. Существует три метода, которые могут использоваться при разных условиях: конечно-разностный метод, метод функционального интегрирования и метод, который связан с остановкой торгов на рынке. Распределенные вычисления в каждом из этих случаев организуются по- разному и требуют использования различных подходов. Сложность задачи также связана с тем, что в литературе ее математическая постановка не является корректной. Отсутствует полное описание граничных и начальных условий, а также некоторые предположения, лежащие в основе модели, не соответствуют реальным условиям рынка. Необходимо дать математически корректную постановку задачи и убрать несоответствие между предположениями модели и реальным рынком. Для этих целей необходимо расширить стандартную постановку за счет дополнительных методов и улучшить методы реализации для каждого направления решения задачи.

Object of research: The creation of algorithm for mass computations of options‘ price for formation of a riskless portfolio. The method is based on the generalization of the Black–Scholes method. The task is the modeling of behavior of all options and tools for their insurance. This task is characterized by large volume of realtime complex computations that should be executed concurrently The problem of the research: depending on conditions approaches to the solution should be various. There are three methods which can be used with different conditions: the finite difference method, the path-integral approach and methods which work in conditions of trade stop. Distributed computating in these three cases is organized differently and it is necessary to involve various approaches. In addition to complexity the mathematical formulation of the problem in literature is not quite correct. There is no complete description of boundary and initial conditions and also several hypotheses of the model do not correspond to real market. It is necessary to give mathematically correct formulation of the task, and to neutralize a difference between hypotheses of the model and their prototypes in the market. For this purpose it is necessary to expand standard formulation by additional methods and develop methods of realization for each of solution branches.