Все выпуски

Механическое разворачивание под действием внешних сил двух похожих по пространственной структуре, но отличающихся по аминокислотной последовательности иммуноглобулинсвязывающих доменов белков L и G исследуется методом молекулярной динамики с использованием явной модели растворителя. Рассчитаны механические характеристики этих белков. Показано, что на пути механического разворачивания обоих белков появляются промежуточные состояния. Проведенные расчеты выявили три существенно различающихся пути механического разворачивания белков L и G.

Mechanical unfolding of two identical in structure but differ in their amino acid sequences immunoglobulinbinding domains of proteins L and G under the action of external forces have been investigating  using the method of molecular dynamics with explicit model of solvent. Mechanical characteristics of these proteins have been calculated. It has been shown that in the way of the mechanical unfolding of both proteins appear intermediate states. Calculations revealed three significantly different ways of mechanical unfolding of proteins L and G.

В данной работе при помощи методов молекулярной динамики и квантовой химии изучается механизм инициирования альфа-спирализации пептидных последовательностей. Показано, что ключевой вклад в запуск этого процесса вносят кислые аминокислотные остатки, расположенные на N-конце пептидной цепи. Полученные результаты не противоречат известным экспериментальным и статистическим данным и существенно дополняют имеющиеся в настоящее время представления о процессах, происходящих на ранних стадиях сворачивания пептидов и белков.

In present work we used the methods of molecular dynamics simulations and quantum chemistry to study the concept, according to which aspartic and glutamic residues play a key role in initiation of helix formation in oligopeptides. It has been shown, that the first turn of the alpha-helix can be organized from various amino acid sequences with Asp and Glu residues on the N-terminus. Thermodynamic properties of such a process were analyzed. The obtained results do not interfere with known experimental and statistical data and they substantially elaborate present views on the processes of early peptide folding stages.

Белки главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) играют ключевую роль в работе адаптивной иммунной системы, и определение связывающихся с ними пептидов — важный шаг в разработке вакцин и понимании механизмов аутоиммунных заболеваний. На сегодняшний день существует ряд методов для предсказания связывания определенной аллели ГКГС с пептидом. Одним из лучших таких методов является NetMHCpan-4.0, основанный на ансамбле искусственных нейронных сетей. В данной работе представлена методология качественного улучшения архитектуры нейронной сети, лежащей в основе NetMHCpan-4.0. Предлагаемый метод использует технику построения ансамбля и добавляет в качестве входных данных оценку модели Поттса, взятой из статистической механики и являющейся обобщением модели Изинга. В общем случае модельо тражает взаимодействие спинов в кристаллической решетке. Применительно к задаче белок-пептидного взаимодействия вместо спинов используются типы аминокислот, находящихся в кармане связывания. В предлагаемом методе модель Поттса используется для более всестороннего представления физической природы взаимодействия полипептидных цепей, входящих в состав комплекса. Для оценки взаимодействия комплекса «ГКГС + пептид» нами используется двумерная модель Поттса с 20 состояниями (соответствующими основным аминокислотам). Решая обратную задачу с использованием данных об экспериментально подтвержденных взаимодействующих парах, мы получаем значения параметров модели Поттса, которые затем применяем для оценки новой пары «ГКГС + пептид», и дополняем этим значением входные данные нейронной сети. Такой подход, в сочетании с техникой построения ансамбля, позволяет улучшитьт очность предсказания, по метрике положительной прогностической значимости (PPV), по сравнению с базовой моделью.

The proteins of the Major Histocompatibility Complex (MHC) play a key role in the functioning of the adaptive immune system, and the identification of peptides that bind to them is an important step in the development of vaccines and understanding the mechanisms of autoimmune diseases. Today, there are a number of methods for predicting the binding of a particular MHC allele to a peptide. One of the best such methods is NetMHCpan-4.0, which is based on an ensemble of artificial neural networks. This paper presents a methodology for qualitatively improving the underlying neural network underlying NetMHCpan-4.0. The proposed method uses the ensemble construction technique and adds as input an estimate of the Potts model taken from static mechanics, which is a generalization of the Ising model. In the general case, the model reflects the interaction of spins in the crystal lattice. Within the framework of the proposed method, the model is used to better represent the physical nature of the interaction of proteins included in the complex. To assess the interaction of the MHC + peptide complex, we use a two-dimensional Potts model with 20 states (corresponding to basic amino acids). Solving the inverse problem using data on experimentally confirmed interacting pairs, we obtain the values of the parameters of the Potts model, which we then use to evaluate a new pair of MHC + peptide, and supplement this value with the input data of the neural network. This approach, combined with the ensemble construction technique, allows for improved prediction accuracy, in terms of the positive predictive value (PPV) metric, compared to the baseline model.

В работе предложен набор достаточно простых алгоритмов, который может быть применен для анализа широкого круга белок-белковых взаимодействий. В настоящей работе мы совместно используем методы броуновской и молекулярной динамики для описания процесса образования комплекса белков пластоцианина и цитохрома f высших растений. В диффузионно-столкновительном комплексе выявлено два кластера структур, переход между которыми возможен с сохранением положения центра масс молекул и сопровождается лишь поворотом пластоцианина на 134 градуса. Первый и второй кластеры структур столкновительных комплексов отличаются тем, что в первом кластере с положительно заряженной областью вблизи малого домена цитохрома f контактирует только «нижняя» область пластоцианина, в то время как во втором кластере — обе отрицательно заряженные области. «Верхняя» отрицательно заряженная область пластоцианина в первом кластере оказывается в контакте с аминокислотным остатком лизина K122. При образовании финального комплекса происходит поворот молекулы пластоцианина на 69 градусов вокруг оси, проходящей через обе области электростатического контакта. При этом повороте происходит вытеснение воды из областей, находящихся вблизи кофакторов молекул и сформированных гидрофобными аминокислотными остатками. Это приводит к появлению гидрофобных контактов, уменьшению расстояния между кофакторами до расстояния менее 1,5 нм и дальнейшей стабилизации комплекса в положении, пригодном для передачи электрона. Такие характеристики, как матрицы контактов, оси поворота при переходе между состояниями и графики изменения количества контактов в процессе моделирования, позволяют определить ключевые аминокислотные остатки, участвующие в формировании комплекса и выявить физико-химические механизмы, лежащие в основе этого процесса.

The paper proposes a set of fairly simple analysis algorithms that can be used to analyze a wide range of protein-protein interactions. In this work, we jointly use the methods of Brownian and molecular dynamics to describe the process of formation of a complex of plastocyanin and cytochrome f proteins in higher plants. In the diffusion-collision complex, two clusters of structures were revealed, the transition between which is possible with the preservation of the position of the center of mass of the molecules and is accompanied only by a rotation of plastocyanin by 134 degrees. The first and second clusters of structures of collisional complexes differ in that in the first cluster with a positively charged region near the small domain of cytochrome f, only the “lower” plastocyanin region contacts, while in the second cluster, both negatively charged regions. The “upper” negatively charged region of plastocyanin in the first cluster is in contact with the amino acid residue of lysine K122. When the final complex is formed, the plastocyanin molecule rotates by 69 degrees around an axis passing through both areas of electrostatic contact. With this rotation, water is displaced from the regions located near the cofactors of the molecules and formed by hydrophobic amino acid residues. This leads to the appearance of hydrophobic contacts, a decrease in the distance between the cofactors to a distance of less than 1.5 nm, and further stabilization of the complex in a position suitable for electron transfer. Characteristics such as contact matrices, rotation axes during the transition between states, and graphs of changes in the number of contacts during the modeling process make it possible to determine the key amino acid residues involved in the formation of the complex and to reveal the physicochemical mechanisms underlying this process.

В настоящей работе исследуется механическая стабильность белка клеточной адгезии, кадгерина, методом молекулярной динамики с использованием явной модели растворителя. Было проведено моделирование разворачивания белка за концы с постоянной скоростью для апоформы белка и при наличии в ней ионов разных типов (Ca²⁺, Mg²⁺, Na⁺, K⁺). Было выполнено по 8 независимых вычислительных экспериментов для каждой формы белка и показано, что одновалентные ионы меньше стабилизируют структуру, чем двухвалентные при механическом разворачивании молекулы кадгерина за концы. Модельная система из двух аминокислот и иона металла между ними в опытах по растяжению демонстрирует свойства аналогичные поведению кадгерина: cистемы с ионами калия и натрия обладают меньшей механической стабильностью на внешнее силовое воздействие в сравнении с системами с кальцием и магнием.

The mechanical stability of cell adhesion protein Cadherin with explicit model of water is studied by the method of molecular dynamics. The protein in apo-form and with the ions of different types (Ca²⁺, Mg²⁺, Na⁺, K⁺) was unfolding with a constant speed by applying the force to the ends. Eight independent experiments were done for each form of the protein. It was shown that univalent ions stabilize the structure less than bivalent one under mechanical unfolding of the protein. A model system composed of two amino acids and the metal ion between them demonstrates properties similar to that of the cadherin in the stretching experiments. The systems with potassium and sodium ions have less mechanical stability then the systems with calcium and magnesium ions.